周楓　褚淑貞

摘要：[目的]為明確藥品再評價的責任主體及其內(nèi)容，促進完善我國的藥品再評價體系。[方法]文獻研究和理論研究。通過文獻研究方法分析藥品再評價的學(xué)術(shù)定義，結(jié)合相關(guān)政策法規(guī)的變化趨勢，對藥品再評價責任主體展開理論探討研究。[結(jié)論]藥品上市許可持有人和藥品監(jiān)督管理部門為藥品再評價主要責任主體。其中，持有人的藥品再評價責任可細分為自行主動履行和督促他人履行兩個層次；而藥品監(jiān)督管理部門的藥品再評價責任可以分為責令持有人履行和自行組織開展兩個層次。

關(guān)鍵詞：藥品再評價；藥品上市許可持有人；藥品安全

中圖分類號：D9文獻標識碼：Adoi：10.19311/j.cnki.16723198.2018.22.057

完整的藥品評價體系應(yīng)主要包括兩部分：上市前評價和上市后評價，前者更注重藥品的有效性，后者更關(guān)注藥品的安全性。為促進我國藥品再評價體系的完善，本文以藥品上市許可持有人制度為背景，基于藥品再評價的學(xué)術(shù)定義，結(jié)合相關(guān)政策法規(guī)的變化趨勢，對藥品再評價責任主體展開理論探討研究，以期總結(jié)出持有人制度背景下的藥品再評價的責任主體及其責任內(nèi)容。

1藥品上市許可持有人制度

藥品上市許可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度，作為一種將藥品上市許可與生產(chǎn)許可分離管理的制度模式，已于2016年6月在北京、天津、河北等10個省或直轄市正式試點。次年的《關(guān)于深化審評審批改革激勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（以下簡稱《創(chuàng)新意見》）中明確指出，要全面推動MAH制度實施、落實MAH法律責任等。

具體而言，《藥品上市許可持有人制度試點方案》（以下簡稱《試點方案》）將藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人或MAH）定義為“擁有藥品技術(shù)，提出藥品上市許可申請并獲得藥品上市許可批件，承擔藥品法律責任的單一主體，可以是藥品研發(fā)機構(gòu)、科研人員或者藥品生產(chǎn)企業(yè)”?！秳?chuàng)新意見》中也指出，MAH不僅要對上市前研究試驗、生產(chǎn)銷售等過程承擔全部法律責任，而且要確保對藥品進行持續(xù)研究，評估風險，并提出改進措施。不僅如此，MAH應(yīng)報告不良反應(yīng)和不良事件，隱瞞不報或逾期報告的，依法從嚴懲處；監(jiān)管部門也應(yīng)對報告的不良反應(yīng)和不良事件進行調(diào)查分析，并視情況責令MAH采取暫停銷售、召回等措施。

不難看出，MAH作為承擔與藥品相關(guān)法律責任的新主體，對藥品研究、試驗、生產(chǎn)、銷售、監(jiān)管、報告等都承擔主要責任。如此，對于藥品再評價而言，MAH的出現(xiàn)將起到舉足輕重的作用。

2藥品再評價的學(xué)術(shù)定義

2.1檢索數(shù)據(jù)庫

中國知網(wǎng)學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)數(shù)據(jù)庫。

2.2檢索策略及篩選標準

檢索條件為：主題“藥品”并含“再評價”、“藥物”并含“再評價”。檢索時間限制為：2010年至2018年。

閱讀摘要及全文，排除重復(fù)文獻；再篩選出文獻中提及藥品再評價定義或概念的中文文獻。

2.3篩選結(jié)果及分析

共檢索到588篇文獻，再根據(jù)篩選標準，最終篩選出37篇文獻進行深入研究分析。其中的主要觀點如下：

關(guān)于“藥品再評價”的定義，目前得到廣泛認可的是嚴敏、吳曄等（1999）提出的，以醫(yī)藥學(xué)的最新科學(xué)水平為標準，從多學(xué)科（如藥劑學(xué)、藥理學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥物經(jīng)濟學(xué)、藥物流行病學(xué)和藥物具體政策等）的角度出發(fā)，對已批準上市的藥品在社會人群中的治療效果、用藥方案、不良反應(yīng)、穩(wěn)定性及可及性等方面是否符合安全性、有效性、經(jīng)濟性的原則進行科學(xué)的衡量與評價。然而，在實際應(yīng)用過程中，該定義的內(nèi)容還略顯抽象。為進一步明確藥品再評價的責任主體及內(nèi)容，有必要對藥品再評價進一步細分。

首先，宋民憲（2009）通過對《藥品管理法》研究，認為藥品再評價的內(nèi)容除包括不良反應(yīng)所反映的安全性外，還應(yīng)該包括藥品的質(zhì)量和療效所反映的有效性。其次，陳永法、劉平羽、張成緒（2005）研究認為，藥品再評價有利于藥品上市前研究的完善與補充，有利于國家基本藥物目錄和非處方藥目錄的遴選和調(diào)整，也有利于激勵藥品的研究與開發(fā)，還有利于促進醫(yī)師的合理用藥。

在國外制度研究方面，向秋靜、葉樺（2016）發(fā)現(xiàn)，美國主要通過藥物監(jiān)察項目、藥品不良事件報告系統(tǒng)、藥品治療錯誤預(yù)防、藥品再評價質(zhì)量管理規(guī)范來實現(xiàn)藥品再評價；日本的藥品上市后監(jiān)測制度，主要通過不良反應(yīng)報告制度、再審查制度和再評價制度來實現(xiàn)；而WHO倡導(dǎo)的藥品再評價則主要是藥物安全有效的監(jiān)測，通過上市后監(jiān)測獲得的信息，及時采取措施來控制并保證藥品的質(zhì)量、安全性和有效性。高建超（2017）通過比較英國和德國的再評價工作，認為藥品再評價應(yīng)確定合適的再評價策略，不僅要平衡質(zhì)量和速度的關(guān)系，而且要對藥品再評價工作進行科學(xué)的制度設(shè)計，避免出現(xiàn)監(jiān)管沖突或法律糾紛。

綜上所述，根據(jù)藥品再評價的內(nèi)容和目的，可分為狹義和廣義兩種。狹義的主要是通過評價安全性和有效性，來修改藥品說明書、完善藥品標準、建立藥品淘汰機制；而廣義的內(nèi)容則更為全面，不僅包括評價安全性和有效性，而且包括評價可及性和經(jīng)濟性，甚至還涉及臨床合理用藥、規(guī)范醫(yī)藥市場、為監(jiān)管部門制定修改政策法規(guī)等。結(jié)合本文的研究背景，以下的探討分析都將基于廣義的藥品再評價。

3藥品再評價責任主體及其內(nèi)容分析

2017年10月23日，CFDA公布了《〈中華人民共和國藥品管理法〉修正案（草案征求意見稿）》（以下簡稱“征求意見稿”），其中提及藥品上市許可持有人應(yīng)當主動開展藥品再評價：（1）根據(jù)科學(xué)研究的發(fā)展，對藥品的安全性、有效性有認識上的改變；（2）發(fā)現(xiàn)新的潛在風險或者風險改變的；（3）通過藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)監(jiān)測、風險評估等發(fā)現(xiàn)藥品可能風險大于獲益的；持有人未按規(guī)定履行再評價義務(wù)的，藥品監(jiān)管部門應(yīng)責令其開展；必要時，藥品監(jiān)管部門可直接組織開展。

可以看出，在MAH制度下，持有人和藥品監(jiān)管部門都是藥品再評價的主要責任主體。如是，接下來將從這兩個維度分別討論。

3.1藥品上市許可持有人

“征求意見稿”中規(guī)定，MAH自行生產(chǎn)藥品的，應(yīng)當取得藥品生產(chǎn)許可；MAH自行經(jīng)營藥品的，應(yīng)當具備規(guī)定的藥品具體經(jīng)營的條件；如委托有資質(zhì)的生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)生產(chǎn)經(jīng)營其藥品的，應(yīng)當與受托企業(yè)簽訂委托協(xié)議，明確雙方權(quán)利、義務(wù)和責任，保證受托企業(yè)的生產(chǎn)經(jīng)營行為符合本法規(guī)定的要求。

如是，針對與持有人相關(guān)的藥品再評價責任，根據(jù)直接或間接履行與否，可以從自行主動履行和督促他人履行兩個層次來進行分析。

3.1.1自行主動履行藥品再評價

《試點方案》中規(guī)定，MAH履行《藥品管理法》以及其他法律法規(guī)規(guī)定的有關(guān)藥品注冊申請人、藥品生產(chǎn)企業(yè)的相應(yīng)義務(wù)（如藥物研發(fā)注冊、生產(chǎn)、流通、監(jiān)測與評價等方面），并且承擔相應(yīng)的法律責任；批準上市藥品造成人身損害的，受害人既可向MAH請求賠償，也可向受托生產(chǎn)企業(yè)、銷售者等請求賠償；屬于受托生產(chǎn)企業(yè)、銷售者責任，MAH賠償?shù)?，MAH有權(quán)向受托生產(chǎn)企業(yè)、銷售者追償；屬于MAH責任，受托生產(chǎn)企業(yè)、銷售者賠償?shù)?，受托生產(chǎn)企業(yè)、銷售者有權(quán)向MAH追償。換而言之，持有人作為整個藥品生命周期的主要責任主體，需要對藥品再評價承擔主要責任。

具體來看，一方面，基于自身收益最大化和風險最小化，持有人對藥品再評價的責任承擔往往更具有主動性。另一方面，持有人作為藥品銷售收入的最大受益人，其具備更多的財力和物力去履行藥品再評價。因此，MAH對藥品再評價的責任貫穿于整個藥品生命周期始終，其應(yīng)根據(jù)再評價的實際需求，主動承擔藥品再評價責任。

3.1.2督促他人履行藥品再評價

《試點方案》中規(guī)定，MAH應(yīng)當與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂書面合同或質(zhì)量協(xié)議，約定雙方的權(quán)利、義務(wù)與責任。MAH如委托生產(chǎn)企業(yè)或經(jīng)營企業(yè)代為銷售藥品，應(yīng)當約定銷售相關(guān)的具體要求，并且督促其遵守相關(guān)法律法規(guī)規(guī)定，進而落實藥品溯源管理責任。

對于持有人來說，出于轉(zhuǎn)移風險和降低成本的考慮，其在委托生產(chǎn)或委托經(jīng)營之時，即可約定由受托生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)來履行部分藥品再評價責任。而對于受委托的藥品生產(chǎn)企業(yè)或經(jīng)營企業(yè)來說，除了履行《藥品管理法》以及其他法律法規(guī)規(guī)定的有關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)和經(jīng)營企業(yè)的基本責任義務(wù)之外，還應(yīng)履行與持有人依法約定的相關(guān)義務(wù)，并且承擔相應(yīng)的法律責任，其中最主要的就包括藥品再評價的部分責任。如此，原本應(yīng)有持有人履行的部分責任，根據(jù)合同約定，就轉(zhuǎn)換成了持有人督促生產(chǎn)企業(yè)或經(jīng)營企業(yè)履行的藥品再評價責任。

3.2藥品監(jiān)督管理部門

《試點方案》中針對“上市后監(jiān)管”部分明確指出，MAH所在地省級藥品監(jiān)管部門負責對其及批準上市藥品的監(jiān)督管理，同時應(yīng)聯(lián)合受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)管部門，對不在本行政區(qū)域內(nèi)的受托生產(chǎn)企業(yè)進行延伸監(jiān)管；監(jiān)管部門發(fā)現(xiàn)批準上市藥品存在質(zhì)量風險的，應(yīng)根據(jù)實際情況對MAH及相關(guān)企業(yè)及時采取風險控制措施（包括但不限于：約談、發(fā)告誡信、限期整改、修訂藥品說明書、限制使用、監(jiān)督召回藥品、撤銷藥品批準證明文件以及暫停研制、生產(chǎn)、銷售、使用等）。

如此看來，根據(jù)主次不同，藥品監(jiān)督管理部門的藥品再評價責任主要表現(xiàn)在責令持有人履行和自行組織開展兩個方面。

3.2.1責令持有人履行藥品再評價

《藥品管理法》規(guī)定，國務(wù)院藥品監(jiān)管部門應(yīng)當組織藥學(xué)、醫(yī)學(xué)及其他相關(guān)科學(xué)技術(shù)人員，對藥品注冊進行審評，對已批準上市的藥品進行再評價，新藥審評和藥品再評價始終都是我國藥品監(jiān)督管理部門負責的主要兩項職能工作。

具體而言，在MAH制度下，法律法規(guī)規(guī)定的藥品注冊申請與生產(chǎn)上市相關(guān)的法律責任，都應(yīng)當由持有人（或申請人）承擔。MAH作為監(jiān)管的關(guān)鍵，將藥品再評價與藥品監(jiān)管部門密切地連接起來。藥品監(jiān)管部門一旦發(fā)現(xiàn)藥品在生產(chǎn)經(jīng)營過程中的任何環(huán)節(jié)存在風險，即可直接、迅速地找到相對應(yīng)的持有人，責令其立即履行相關(guān)的藥品再評價責任。如此，不僅能夠提升藥品再評價的反應(yīng)速度，而且能夠提升監(jiān)管部門的工作效率。

3.2.2自行組織開展藥品再評價

“保證藥品質(zhì)量，保障人體用藥安全，維護人民身體健康和用藥的合法權(quán)益”作為藥品監(jiān)督管理部門追求的終極目標，始終貫穿于藥品監(jiān)督管理工作的全過程。如是，出于公眾的健康利益考慮，對于部分怠于履行藥品再評價責任且勸誡無果的持有人，監(jiān)管部門必要時可自行組織開展相應(yīng)藥品再評價工作，并在事后對持有人給予相應(yīng)的行政處罰。

不難看出，這由監(jiān)管部門自行組織開展藥品再評價工作并非其主要責任，而是次要補充責任。所以，對于藥品監(jiān)督管理部門來說，其藥品再評價的主要責任內(nèi)容是責令持有人履行，次要補充內(nèi)容是自行組織開展。

4結(jié)論

由于人類認知的有限性和科學(xué)發(fā)展的階段性，藥品上市后所面臨的安全性、有效性、可及性和經(jīng)濟性等屬性的變化都勢必會影響到藥品的正常使用，而藥品再評價正是監(jiān)測這一變化的重要途徑。因此，藥品再評價必然是一個連續(xù)且長期的過程，而明確藥品再評價的責任主體及其內(nèi)容則是開展藥品再評價工作的基礎(chǔ)。

通過本文的研究分析，在即將全面實施的MAH制度下，藥品再評價的責任主體包括：持有人和藥品監(jiān)管部門。其中，持有人的再評價責任可細分為自行主動履行和督促他人履行兩個層次；而藥品監(jiān)管部門的責任可分為責令持有人履行和自行組織開展兩個層次。如此，就形成了MAH制度下的“雙維度、四層次”的藥品再評價責任體系。