□北京大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科副主任醫(yī)師 丁榮晶

長期以來，高尿酸血癥（HUA）僅僅被認(rèn)為是代謝異常的一種標(biāo)記，然而，隨著生活水平的提高及飲食結(jié)構(gòu)的改變，HUA的患病率逐年上升。大量的研究表明，高尿酸與心血管事件存在著必然的聯(lián)系，HUA會對人體靶器官造成一系列的損害。降尿酸治療有望成為治療心血管疾病的一條新途徑。

高尿酸是獨(dú)立的心血管危險(xiǎn)因素

尿酸和心血管疾病之間的關(guān)系一直被忽視，直至20世紀(jì)50年代中期、60年代早期，尿酸才被重新重視。過去，許多代謝綜合征的患者，以及血脂異常、高血壓、高血糖患者中都發(fā)現(xiàn)存在著HUA，所以長期以來HUA僅僅被認(rèn)為是代謝異常的一種標(biāo)記，從而有一種錯誤的認(rèn)識：“高血壓、高血糖、血脂異常導(dǎo)致HUA”。近20年來，十余項(xiàng)前瞻性流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，血尿酸同傳統(tǒng)的心血管病危險(xiǎn)因子，如高血壓、血脂異常、糖尿病及代謝綜合征等存在著復(fù)雜的密切聯(lián)系。

研究表明，患有代謝綜合癥的患者60%左右合并HUA，同時發(fā)現(xiàn)當(dāng)血尿酸水平長期升高時，會導(dǎo)致心血管危險(xiǎn)因素發(fā)病率的增加，如出現(xiàn)血壓、血糖、血脂的升高，這個觀點(diǎn)已經(jīng)得到很明確的證實(shí)——HUA是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。所以說，現(xiàn)在應(yīng)該把HUA和心血管危險(xiǎn)因素之間的相互聯(lián)系重新認(rèn)識，不應(yīng)該再單純地認(rèn)為只是代謝異常的原因，而是一個新的心血管危險(xiǎn)因素。

3因素導(dǎo)致尿酸升高

尿酸是人體嘌呤代謝的產(chǎn)物。人體嘌呤來源有兩種，內(nèi)源性為經(jīng)自身合成或核酸降解（大約每天600毫克），約占體內(nèi)總尿酸量的80%；外源性為攝入嘌呤飲食（大約每天100毫克），約占體內(nèi)總尿酸量的20%。嘌呤經(jīng)肝臟代謝為尿酸，在正常狀態(tài)，體內(nèi)尿酸池為1200毫克，每天產(chǎn)生尿酸約750毫克，排出約800～1000毫克，30%從腸道和膽道排泄，70%經(jīng)腎臟排泄。腎臟是尿酸排泄的重要器官，如果腎肌酐清除率減少5%～25%，就可導(dǎo)致HUA。在37℃、pH7.4的生理?xiàng)l件下，血液中尿酸鹽飽和度為6.7mg/dl（毫克/分升），人體每天尿酸的產(chǎn)生和排泄基本上保持動態(tài)平衡。

可能造成高尿酸血癥的原因如下：（1） 攝取富含嘌呤或?qū)е锣堰屎铣稍黾拥氖澄铮ㄈ缛忸悺⒑ｕr、動物內(nèi)臟、濃的肉湯等，飲酒以及劇烈體育鍛煉均可使血尿酸增加）；（2） 尿酸合成代謝增加（內(nèi)源性過量產(chǎn)生）；（3） 腎臟排泄尿酸受阻（某些藥物長時間應(yīng)用可導(dǎo)致血尿酸增高，如阿司匹林每日300毫克以上、袢利尿劑、噻嗪類利尿劑、復(fù)方降壓片、吡嗪酰胺、硝苯地平、普萘洛爾等阻止尿酸排泄）。

HUA有精確分型

尿酸檢測有2種方法。一是血尿酸的測定，以尿酸酶法應(yīng)用最廣泛。由于血尿酸受多種因素影響，呈波動性，應(yīng)在正常嘌呤飲食狀態(tài)（避免短期攝入大量高蛋白、高膽固醇食物）下，二個月內(nèi)間隔1周以上測定2次。二是尿尿酸的測定，在低嘌呤飲食狀態(tài)下，留取24小時尿樣，采用尿酸酶法檢測，正常水平為1.2～2.4mmol/d（200～400mg/d）。

現(xiàn)今的專家共識是，正常嘌呤飲食狀態(tài)下，尿尿酸大于800mg/d為尿酸生成過多型，僅占10%；小于800mg/d為尿酸排泄減少型；不少患者同時存在生成增多和排泄減少兩種缺陷。通過尿尿酸測定，可初步判定高尿酸血癥的分型，有助于降尿酸藥物的選擇及鑒別尿路結(jié)石的性質(zhì)。

在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平>420μmol/l（7mg/dl）且沒有痛風(fēng)及相關(guān)并發(fā)癥，即可診斷為無癥狀HUA。

前述簡單分型標(biāo)準(zhǔn)可供臨床初步參考，精確分型診斷更有利于個體化選擇治療方案。

尿酸排泄不良型：尿酸排泄少于0.48mg/kg/h，尿酸清除率（Cua，尿尿酸×每分鐘尿量/血尿酸）＜6.2ml/min。

尿酸生成過多型：尿酸排泄大于0.51mg/kg/h，尿酸清除率≥6.2ml/min。

混合型：尿酸排泄超過0.51mg/kg/h，尿酸清除率＜6.2ml/min。

合并心血管疾病以藥物治療為主

目前，國內(nèi)治療HUA主要是藥物治療，對于沒有明顯癥狀的HUA患者，如果無合并心血管危險(xiǎn)因素，血尿酸大于9mg/dl給予藥物治療；如果合并心血管危險(xiǎn)因素，血尿酸大于8mg/dl就應(yīng)給予藥物治療。治療目標(biāo)是HUA低于6mg/dl。同時，所有HUA患者都應(yīng)該治療性生活方式改變，改善飲食習(xí)慣，進(jìn)行適當(dāng)體育鍛煉，戒煙酒。

在降尿酸方面，國內(nèi)通常用苯溴馬隆和別嘌呤醇兩種藥物，其作用機(jī)理不同。人體中的黃嘌呤、次黃嘌呤必須通過氧化酶催化方能形成尿酸。別嘌呤醇是黃嘌呤氧化酶抑制劑，可以阻止嘌呤氧化過程，從而減少尿酸生成，降低血中尿酸濃度。在國內(nèi)，大部分醫(yī)生可能會選擇別嘌呤醇，但別嘌呤醇對有肝腎功能損害者慎用，禁與鐵鹽同服；孕婦及乳母慎用。用藥期間，應(yīng)定期檢查肝腎功能、血細(xì)胞數(shù)和白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)。此外，在服用別嘌呤醇時很多患者還可能會發(fā)生過敏反應(yīng)，2%的患者會發(fā)生超敏反應(yīng)，直接影響到患者生命。使用時應(yīng)密切觀察。

苯溴馬隆（立加利仙）具有很強(qiáng)的降低血尿酸作用，作用機(jī)制主要是阻斷腎近曲小管對尿酸重吸收，從而促進(jìn)尿酸排泄，主要用于原發(fā)性和繼發(fā)性HUA的治療。口服易吸收，作用可持續(xù)48小時。因?yàn)槟壳罢J(rèn)為HUA的發(fā)病原因90%與尿酸排泄減少有關(guān)，相對別嘌呤醇而言，苯溴馬隆的效果比較占優(yōu)勢，在輕中度腎功不全患者也可以應(yīng)用，使用過程中應(yīng)定期查血常規(guī)和肝腎功能，并應(yīng)與碳酸氫鈉合用以堿化尿液，保證飲水量1200毫升/日，幫助尿酸結(jié)晶溶解，防止在治療中并發(fā)腎尿酸結(jié)石。

圖：無癥狀HUA的治療