付萍萍 金培英 蔣瑩 謝文龍 何鳳翔

[摘要] 目的 探討康復(fù)介入對急性缺血性腦卒中重癥患者神經(jīng)功能、運(yùn)動(dòng)功能及日常生活能力恢復(fù)、常見并發(fā)癥肺部感染、肩痛發(fā)生情況的影響。 方法 選擇2016年1月～2017年9月湖州市中心醫(yī)院EICU內(nèi)收治的急性缺血性腦卒中重癥患者96例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為重癥康復(fù)組、早期康復(fù)組、常規(guī)康復(fù)組，每組各32例。重癥康復(fù)組患者在入院第1天開始康復(fù)介入，早期康復(fù)組在生命體征穩(wěn)定48 h后、常規(guī)康復(fù)組在入院2周后開始康復(fù)介入。三組患者在入院、治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月時(shí)分別進(jìn)行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）、改良Barthel指數(shù)（MBI）、Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能評分量表（FMA）評定，并統(tǒng)計(jì)三組患者常見并發(fā)癥肺部感染、肩痛出現(xiàn)頻次。 結(jié)果 三組患者治療后1、3個(gè)月時(shí)NIHSS、MBI、FMA評分與入院時(shí)比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。重癥康復(fù)組、早期康復(fù)組治療后1、3個(gè)月時(shí)NIHSS、MBI、FMA評分與常規(guī)康復(fù)組比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。3個(gè)月治療過程中，重癥康復(fù)組常見并發(fā)癥肺部感染、肩痛出現(xiàn)頻次分別為21、3次；早期康復(fù)組分別為28、9次、常規(guī)康復(fù)組分別為39、13次。 結(jié)論 急性缺血性腦卒中重癥患者康復(fù)介入可以促進(jìn)患者神經(jīng)功能、運(yùn)動(dòng)功能及日常生活能力的恢復(fù)，并且能夠降低并發(fā)癥肺部感染、肩痛的發(fā)生。病情重篤的急性缺血性腦卒中患者，只要掌握好康復(fù)指征，規(guī)范、個(gè)體化的康復(fù)治療方案是可行的。

[關(guān)鍵詞] 重癥；急性缺血性腦卒中；康復(fù)介入；功能恢復(fù)；肺部感染；肩痛

[中圖分類號] R743.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）06（b）-0052-04

[Abstract] Objective To research the effect of rehabilitation intervention for severe patients with acute ischemic stroke in neurological function， motor function ， activities of daily living， and the occurrence of pulmonary infection and shoulder pain. Methods From January 2016 to September 2017， in EICU， Huzhou Central Hospital， 96 patients with were acute ischemic stroke treated were selected， according to random number table method， they were divided into three groups according to random number table method， with 32 cases in each group. The severe rehabilitation group received rehabilitation treatment when they were in hospital at the first day， the early rehabilitation group received rehabilitation treatment when the sign of life was smooth after 48 hours， the conventional rehabilitation group received rehabilitation 2 weeks after they came in hospital. The outcome measures included the National Institute of health stroke scale （NIHSS）， modified Barthel index （MBI） and Fugl-Meyer motor assessment scale （FMA） performed seperately when they were in hospital first day， after treatment 1 month and 3 months. The common complications of pulmonary infection and shoulder pain were accumulated during 3 months. Results The NIHSS， MBI， FMA scores after treatment 1 month and 3 months in the three groups were compared with those at the time of admission， the differences were statistically significant （P < 0.01）. The NIHSS， MBI， and FMA scores in the severe rehabilitation group and early rehabilitation group were compared with the conventional rehabilitation group after treatment 1 month and 3 months， the differences were statistically significant （P < 0.01）. During the 3 months of treatment， the frequencies of common complications of pulmonary infection and shoulder pain in the severe rehabilitation group were 21 and 3， in the early rehabilitation group were 28 and 9， and in the conventional rehabilitation group were 39 and 13. Conclusion The rehabilitation intervention for severe patients with acute ischemic stroke can effectively improve the neurological function， motor function and activities of daily living， and decrease the occurrence of the common complications of pulmonary infection and shoulder pain. Mastering the indications， standard individual rehabilitation treatment is practicable， though the patients with acute ischemic stroke are especially severe.

[Key words] Severe case； Acute ischemic stroke； Rehabilitation intervention； Function recovery； Pulmonary infection； Shoulder pain

近年來，隨著危重癥搶救技術(shù)的提高，危重癥患者搶救成功率大大提升，但患者不可避免的存在一些功能失調(diào)，如肌肉無力、呼吸困難、肩痛、抑郁等[1]，有學(xué)者認(rèn)為獲得性衰弱是ICU生存者普遍存在的功能障礙[2]，康復(fù)介入很有必要，近年來國外的循證研究也肯定了重癥康復(fù)的重要性[3-5]。神經(jīng)重癥康復(fù)中國專家共識(shí)（上）指出，神經(jīng)重癥康復(fù)旨在加快患者功能恢復(fù)進(jìn)程，降低病殘率，縮短住院時(shí)間，減少醫(yī)療費(fèi)用，使患者盡早回歸家庭和社會(huì)[6]。當(dāng)前國內(nèi)關(guān)于重癥康復(fù)的研究相對較少，本研究對湖州市中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的急性缺血性腦卒中重癥患者進(jìn)行康復(fù)介入，旨在探索急性缺血性腦卒中重癥康復(fù)治療的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月～2017年9月我院EICU收治的急性缺血性腦卒中重癥患者96例，依據(jù)1995年全國第四屆腦血管病大會(huì)制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，均經(jīng)頭顱CT和/或MRI首次確診?；颊咭罁?jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為重癥康復(fù)組、早期康復(fù)組、常規(guī)康復(fù)組，每組各32例。重癥康復(fù)組男21例，女11例，年齡39～72歲；早期康復(fù)組男24例，女8例，年齡40～74歲；常規(guī)康復(fù)組男18例，女14例，年齡39～71歲。三組患者性別、年齡、病情情況等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。三組患者中意識(shí)障礙者59例，需要機(jī)械通氣和/或氣管切開者31例，接受手術(shù)、取栓、溶栓等特殊治療者57例，三組超過一半以上的患者需要針對病因進(jìn)行治療，病情較急較重。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，本研究組就對患者和/或家屬進(jìn)行宣教、心理支持，解除患者及其家屬的心理顧慮，所有患者和/或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 康復(fù)介入時(shí)機(jī)

重癥康復(fù)組患者在入院第1天開始康復(fù)介入，早期康復(fù)組在生命體征穩(wěn)定48 h后、常規(guī)康復(fù)組在入院2周后開始康復(fù)介入。重癥康復(fù)組有2例存在瞳孔改變、嚴(yán)重低氧血癥、頑固性顱內(nèi)壓增高等情況，入院時(shí)康復(fù)治療先暫停，開始康復(fù)時(shí)間延至入院第3天和第4天，其余患者均在所屬康復(fù)治療組按照相應(yīng)的康復(fù)時(shí)間康復(fù)介入。

1.3 康復(fù)治療方法

每位患者均根據(jù)病情制訂系統(tǒng)、規(guī)范、個(gè)體化的康復(fù)治療方案，由專業(yè)治療師進(jìn)行入組患者的康復(fù)治療。具體康復(fù)措施如下：

①良肢位擺放，2 h定期變換體位；②神經(jīng)肌肉電刺激，每次20 min，每天2次；③肢體氣壓治療，每次20 min，每天2次；④床邊下肢功率車被動(dòng)關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)或手法主被動(dòng)運(yùn)動(dòng)相結(jié)合，每次20 min，每天2次；⑤手法拍痰或心肺功能適應(yīng)性訓(xùn)練，氣管切開患者停止使用機(jī)械通氣后可行肺功能訓(xùn)練；⑥溶栓或取栓治療后運(yùn)動(dòng)功能迅速恢復(fù)的患者，可進(jìn)行平衡功能、步行功能及ADL訓(xùn)練；⑦認(rèn)知功能較好存在吞咽障礙、失語的患者，可予個(gè)體化吞咽功能訓(xùn)練及言語訓(xùn)練；⑧生命支持監(jiān)護(hù)解除后轉(zhuǎn)入康復(fù)科進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練。

1.4 康復(fù)治療中止或降低訓(xùn)練強(qiáng)度指征

①并發(fā)腦疝、難糾正的低氧血癥、血壓降低明顯、超高熱、嚴(yán)重消化道出血、惡性心律失常、難控制的感染、多器官功能衰竭等致命性危險(xiǎn)因素時(shí)，康復(fù)治療暫停。②血壓升高明顯，收縮壓（SBP）≥200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒張（DBP）≥120 mmHg；顱內(nèi)壓監(jiān)測（ICP）≥25 mmHg；訓(xùn)練過程中心率（HR）≥120次/min和/或血氧飽和度（SPO2）≤90%，應(yīng)康復(fù)訓(xùn)練強(qiáng)度降低，維持良肢位擺放及體位變換等最低限康復(fù)治療措施。③并發(fā)普通肺部感染、泌尿系感染、水電解質(zhì)失衡、營養(yǎng)不良時(shí)可適當(dāng)減少康復(fù)訓(xùn)練強(qiáng)度，情況好轉(zhuǎn)后逐漸恢復(fù)康復(fù)訓(xùn)練強(qiáng)度。

1.5 康復(fù)評定

①采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評定[8]；②采用Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能評分量表（FMA）進(jìn)行運(yùn)動(dòng)能力評定[9]；③采用修訂改良Barthel指數(shù)（MBI）進(jìn)行日常生活活動(dòng)能力評定[9]。所有評定均由1名康復(fù)醫(yī)師負(fù)責(zé)，評定人員除評定外不參與其他相關(guān)過程。評定人員分別于患者入院時(shí)及治療后1、3個(gè)月時(shí)各進(jìn)行1次評定。并統(tǒng)計(jì)三組患者常見并發(fā)癥出現(xiàn)頻次，如肺部感染、肩痛（頻次為各組患者發(fā)生并發(fā)癥次數(shù)總和）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 19.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 康復(fù)治療經(jīng)過

96例康復(fù)介入的患者中，重癥康復(fù)組2例患者因病情惡化分別在發(fā)病2、3 d內(nèi)死亡，2例患者在發(fā)現(xiàn)原發(fā)病進(jìn)一步加重后均立即停止康復(fù)治療好轉(zhuǎn)后繼續(xù)康復(fù)治療。早期康復(fù)組2例患者因病情變化而降低康復(fù)訓(xùn)練強(qiáng)度，病情好轉(zhuǎn)后恢復(fù)康復(fù)訓(xùn)練強(qiáng)度。所有患者均接受系統(tǒng)、規(guī)范、個(gè)體化的康復(fù)治療。整個(gè)過程中未發(fā)現(xiàn)因康復(fù)治療導(dǎo)致的病情加重情況。

2.2 康復(fù)評定結(jié)果

入院時(shí)、治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月時(shí)分別對94例患者進(jìn)行3次評定，具體結(jié)果詳見表2。三組患者治療后1、3個(gè)月時(shí)NIHSS、MBI、FMA評分與入院時(shí)比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01），重癥康復(fù)組、早期康復(fù)組治療后1、3個(gè)月時(shí)NIHSS、MBI、FMA評分與常規(guī)康復(fù)組比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01），重癥康復(fù)組與早期康復(fù)組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

2.3 常見并發(fā)癥發(fā)生情況

重癥康復(fù)組肺部感染發(fā)生頻次為21次、肩痛發(fā)生頻次為3次；早期康復(fù)組肺部感染發(fā)生頻次為28次、肩痛發(fā)生頻次為9次；而常規(guī)康復(fù)組肺部感染發(fā)生頻次為39次、肩痛發(fā)生頻次為13次。

3 討論

WHO調(diào)查顯示，截止2016年，我國腦卒中發(fā)病率居世界第一，腦卒中已成為我國排名第一的致死性原因，同時(shí)，也是排名第一的致殘?jiān)颉?0%～80%的腦卒中患者遺留功能障礙，加之我國龐大的患者人群基數(shù)，嚴(yán)重影響我國國民健康水平[10]。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展，腦卒中診斷、搶救及治療技術(shù)水平有了大幅度的提升，即使腦卒中重癥患者急性期死亡率也明顯降低，而致殘率卻明顯增加[11]?？祻?fù)治療作為腦卒中患者功能恢復(fù)的重要手段，已被廣泛認(rèn)識(shí)和接受，而且越來越重視，但對腦卒中的急重癥患者進(jìn)行康復(fù)介入，患者及其家屬還是半信半疑，心有顧慮。本研究中的重癥患者，均在生命支持監(jiān)護(hù)條件下、宣教后征得患者或家屬同意并簽署知情同意書的前提下進(jìn)行康復(fù)介入。

燕鐵斌[12]認(rèn)為，重癥康復(fù)應(yīng)該在患者入住的24 h內(nèi)介入，以與臨床救治同步。本研究中，重癥康復(fù)組在入院第1天開始康復(fù)介入，早期康復(fù)組在生命體征穩(wěn)定48 h后、常規(guī)康復(fù)組在入院2周后開始康復(fù)介入。結(jié)果顯示，三組患者在入院治療后1、3個(gè)月時(shí)神經(jīng)功能缺損程度NIHSS評分均明顯降低（P < 0.01），運(yùn)動(dòng)功能Fugl-Meyer評分及日常生活能力MBI評分明顯提高（P < 0.01）。重癥康復(fù)組與早期康復(fù)組效果明顯優(yōu)于常規(guī)康復(fù)組（P < 0.01），但重癥康復(fù)組與早期康復(fù)組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）?？祻?fù)介入促進(jìn)腦卒中患者功能恢復(fù)是基于腦的可塑性及大腦功能重組理論[13]。本研究中，重癥康復(fù)組與早期康復(fù)組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），這可能與重癥康復(fù)組患者康復(fù)介入時(shí)期局部腦組織水腫明顯，神經(jīng)細(xì)胞完全處于休眠狀態(tài)，康復(fù)介入未能充分調(diào)動(dòng)神經(jīng)元興奮性，神經(jīng)功能重組相對滯后有關(guān)[14]。Jorgensen等[15]對1197例急性腦卒中患者半年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，非常嚴(yán)重的腦卒中患者，其功能恢復(fù)可延長至5個(gè)月內(nèi)。此外，本研究中，三組患者在康復(fù)干預(yù)過程中可用的康復(fù)治療方法基本相同，組間沒有設(shè)定額外的干預(yù)手段進(jìn)行比較，這可能是導(dǎo)致重癥康復(fù)組與早期康復(fù)組治療后1、3個(gè)月NIHSS、MBI、FMA評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）的另一個(gè)原因。因此，在將來的研究中可適當(dāng)延長隨訪時(shí)間，觀察遠(yuǎn)期功能恢復(fù)情況，或者在常規(guī)康復(fù)治療的基礎(chǔ)上，增加額外的康復(fù)治療措施，比較額外康復(fù)治療手段的效能，再進(jìn)行相關(guān)評定及統(tǒng)計(jì)分析。

美國心臟協(xié)會(huì)/美國卒中協(xié)會(huì)2013版指南建議在專業(yè)卒中單元中對患者盡早且安全地進(jìn)行適當(dāng)活動(dòng)，以減少并發(fā)癥的發(fā)生[16]。肺部感染是急性腦卒中患者死亡的主要因素[17]。通過手法拍痰、心肺功能適應(yīng)性訓(xùn)練，氣管切開患者停止使用機(jī)械通氣后行肺功能訓(xùn)練、認(rèn)知功能較好的患者予個(gè)體化吞咽功能訓(xùn)練，使患者呼吸道環(huán)境得到改善，呼吸道防御功能提升，并發(fā)肺部感染的概率降低[18]。肩痛是腦卒中常見并發(fā)癥，是影響上肢功能及手功能恢復(fù)的重要因素。王麗英等[19]研究中發(fā)現(xiàn)，良肢位擺放能夠有效預(yù)防腦卒中偏癱患者肩關(guān)節(jié)半脫位，緩解肩部疼痛。本研究中，對急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行良肢位擺放，體位變動(dòng)時(shí)注意肩關(guān)節(jié)的保護(hù)，使肩關(guān)節(jié)維持正常的功能位置，刺激牽拉上肢，減輕痙攣的發(fā)生；肩局部肌肉電刺激，能夠提高肩關(guān)節(jié)局部肌肉張力，同時(shí)興奮神經(jīng)和肌肉，改善血液循環(huán)，預(yù)防水腫；肩部主被動(dòng)運(yùn)動(dòng)，能夠加強(qiáng)肩關(guān)節(jié)周圍肌肉的力量，提高肩關(guān)節(jié)穩(wěn)定性[20]；這些都有效的降低了肩痛的發(fā)生率。

綜上所述，急性缺血性腦卒中重癥患者予以康復(fù)介入，有利于患者神經(jīng)功能、運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)，能夠提高患者日常生活能力，減低殘疾率，提高生活質(zhì)量。雖然本研究中重癥康復(fù)組與早期康復(fù)組3個(gè)月內(nèi)在功能恢復(fù)上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），但重癥康復(fù)介入能夠減低肺部感染及肩痛的發(fā)生率，為康復(fù)治療創(chuàng)造良好的條件，推進(jìn)康復(fù)進(jìn)程，縮短住院時(shí)間，減輕家庭及社會(huì)的負(fù)擔(dān)，節(jié)約醫(yī)療資源，值得臨床推廣應(yīng)用。在生命支持監(jiān)護(hù)條件下實(shí)施的系統(tǒng)、規(guī)范、個(gè)體化的康復(fù)治療，整個(gè)過程中未發(fā)現(xiàn)因康復(fù)治療導(dǎo)致的病情加重情況，重癥康復(fù)的安全性和有效性在以往的文獻(xiàn)中已有報(bào)道[21]。希望在不久的將來，有更多設(shè)計(jì)合理的關(guān)于重癥康復(fù)的循證研究，為重癥康復(fù)提供更多、更有效的證據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 王秋雁，邊仁秀，戎軍，等.浙江省重癥康復(fù)專家共識(shí)[J].浙江醫(yī)學(xué)，2017，39（24）：2191-2196，2209.

[2] 倪瑩瑩，王首紅，宋為群，等.神經(jīng)重癥康復(fù)中國專家共識(shí)（上）[J].中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2018，33（1）：7-14.

[3] Dale M. Needham.mobilizing patients in the intensive care unit：improving neuromuscular weakness and physical function [J]. JAMA，2008，300（14）：1685-1690.

[4] Dong ZH，Yu BX，Zhang QF，et al. Early rehabilitation therapy is beneficial for patients with prolonged mechanical ventilation after coronary artery bypass surgery：a prospective random study [J]. Int Heart，2016，57：241-246.

[5] Rozeboom N，Parenteau K，Carratturo D. Rehabilitation starts in the intensive care unit [J]. Crit Care Nurs Q，2012，35（3）：234-240.

[6] Jackson JC，Ely EW，Morey MC，et al. Cognitive and physical rehabilitation of intensive care unit survivors：Results of the return randomized controlled pilot investigation [J]. Crit Care Med，2012，40（2）：1088-1097.

[7] 腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)（1995）[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：62-64.

[8] 王賓.急性缺血性腦卒中早期康復(fù)介入治療臨床分析[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2016，11（34）：184-186.

[9] 任彩麗，付娟娟，王紅星，等.早期康復(fù)臨床路徑對缺血性腦卒中患者功能恢復(fù)影響的多中心、單盲、隨機(jī)對照研究[J].中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2017，32（3）：275-281.

[10] 萬春曉，董雪.腦卒中重癥康復(fù)的歷史、現(xiàn)狀和未來[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2017，31（8）：715-717.

[11] 程巍，豆偉，歐耀芬，等.循證醫(yī)學(xué)在腦卒中早期康復(fù)介入治療的運(yùn)用[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2013，26（21）：2926-2927.

[12] 燕鐵斌.重癥康復(fù)，應(yīng)與臨床救治同步[J].中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2018，33（2）：127-129.

[13] 楊芳，于靈靈，王德俊，等.急性腦血管病早期介入康復(fù)治療效果分析[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，21（18）：1996-1997.

[14] 杜科濤，謝輝.腦卒中早期康復(fù)介入研究進(jìn)展[J].中國傷殘醫(yī)學(xué)，2013，21（11）：456-457.

[15] Jorgensen H S，Nakayama H，raaschou HO，et al. Outcome and time course of recovery in stroke. PartⅡ：time course of recovery. The Copenhagen stroke study [J]. Arh Phys Med Rehabil，1995，76（5）：406-412.

[16] 詹青，王麗晶.急性缺血性腦卒中早期康復(fù)的時(shí)機(jī)與策略[J].神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志，2016，12（1）：1-7.

[17] 黃貞.腦血管疾病患者合并肺部感染的相關(guān)危險(xiǎn)因素調(diào)查[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2013，23（5）：1030-1032.

[18] 高和飛，田霞，楊昆，等.急性腦卒中并發(fā)肺部感染的危險(xiǎn)因素分析[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐，2017，2（31）：16-17.

[19] 王麗英，袁莉，王建華，等.良肢位擺放對腦卒中偏癱患者早期康復(fù)效果的Meta分析[J].中國慢性病預(yù)防與控制，2015，23（3）：232-234.

[20] 張?zhí)m香，吳紅琴，王速敏.腦卒中肩關(guān)節(jié)半脫位患者的康復(fù)護(hù)理[J].江蘇醫(yī)藥，2016，42（1）：120-121.

[21] Toonstra AL，Zanni JM，Sperati CJ，et al. Feasibility and safety of physical therapy during continuous renal replacement therapy in the intensive care unit [J]. Ann Am Thorac Soc，2016，13：699-704.