沈徐寧 朱奕 彭玉平

[摘要] 目的 探討不同化療劑量強(qiáng)度奧沙利鉑+替吉奧（SOX）方案在進(jìn)展期胃癌新輔助化療中的臨床療效。 方法 選擇2011年11月～2016年12月在嘉興市第一醫(yī)院胃腸外科行SOX方案新輔助化療的進(jìn)展期胃癌患者66例作為研究對(duì)象，采用抽簽法隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)劑量強(qiáng)度組31例（奧沙利鉑130 mg/m2，d1；替吉奧60 mg/ d，d1～14）和低劑量強(qiáng)度組35例（奧沙利鉑104 mg/m2，d1；替吉奧50 mg/d，d1～14）。分析不同劑量強(qiáng)度下的臨床有效率、手術(shù)情況、化療不良反應(yīng)、生存期等。 結(jié)果 兩組在臨床總有效率、腫瘤控制率、R0切除率方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P > 0.05）。標(biāo)準(zhǔn)劑量強(qiáng)度組血小板下降和周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率均明顯高于低劑量強(qiáng)度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。對(duì)55例行R0切除術(shù)的胃癌患者進(jìn)行術(shù)后隨訪，兩組1年生存率和3年生存率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P > 0.05）。兩組中位生存時(shí)間均為33個(gè)月。 結(jié)論 與標(biāo)準(zhǔn)劑量強(qiáng)度SOX方案相比，低劑量強(qiáng)度SOX方案對(duì)于需要新輔助化療的胃癌患者具有相同的有效性和遠(yuǎn)期療效，且具備更高的安全性。

[關(guān)鍵詞] 胃癌；新輔助化療；劑量強(qiáng)度；臨床有效率

[中圖分類號(hào)] R735.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）06（b）-0080-05

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of Oxaliplatin + SOX at different doses of chemotherapy in neoadjuvant chemotherapy for advanced gastric cancer. Methods From November 2011 to December 2016， 66 patients with advanced gastric cancer received neoadjuvant chemotherapy of SOX regimen in the Department of Gastrointestinal Surgery， the First Hospital of Jiaxing City were selected as the research subjects and divided into the standard dose intensity group （31 cases， Oxaliplatin：130 mg/m2， d1； SOX：60 mg/d， d1-14） and low dose group （35 cases， Oxaliplatin：104 mg/m2， d1； SOX：50 mg/d， d1-14） by draw method. The clinical efficacy， surgical conditions， adverse reactions to chemotherapy， survival time under the different doses of intensity SOX were analyzed. Results There were no statistically significant differences in the total clinical effective rate， the tumor control rate and R0 resection rate （all P > 0.05）. The incidences of thrombocytopenia and peripheral neurotoxicity in the standard dose intensity group were all significantly higher than those of low dose group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. Follow-up was performed in 55 patients with gastric cancer underwent R0 resection. There were no statistically significant differences in 1 year and 3 years survival rate （all P > 0.05）. The median survival time in both groups was 33 months. Conclusion Compared with the standard dose intensity SOX regimen， the low dose SOX has the same efficacy and long-term efficacy for patients with gastric cancer requiring neoadjuvant chemotherapy and has greater safety.

[Key words] Gastric cancer； Neoadjuvant chemotherapy； Dose-intensity； Clinical efficacy

胃癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一，其病死率在全球所有惡性腫瘤中位居前列[1]，我國每年新發(fā)胃癌人數(shù)超過40萬，而由于患胃癌而死亡的人數(shù)保守估計(jì)超過30萬，其死亡率較高。原因主要是大多數(shù)胃癌患者就診時(shí)已屬于晚期。隨著胃癌新輔助化療研究的深入，美國綜合腫瘤網(wǎng)絡(luò)中心（national comprehensive cancer network，NCCN）指南已明確指出該治療方法可在術(shù)前降低部分晚期患者的臨床分期，使腫瘤縮小，提高手術(shù)中的R0切除率，并影響長期預(yù)后[2-3]。指南中胃癌新輔助化療的方案有很多種，而奧沙利鉑+替吉奧（SOX）方案在亞洲人群中已展現(xiàn)出其優(yōu)異的效果，逐漸成為胃癌新輔助化療中的主流方案[4-5]。

研究顯示，化療藥物對(duì)癌細(xì)胞的殺傷能力與其劑量大小以及暴露時(shí)間存在明顯的正相關(guān)性，即存在劑量-效應(yīng)關(guān)系[6]。但藥物劑量強(qiáng)度不夠或過量是臨床化療中很常見的問題?；熕幬锏膭┝繌?qiáng)度不夠，勢必會(huì)導(dǎo)致療效不佳；而如果一開始劑量強(qiáng)度過大，則有可能造成患者無法耐受，也會(huì)影響后續(xù)治療的開展[7]。本研究旨在分析不同劑量強(qiáng)度SOX方案用于胃癌新輔助化療的臨床療效及預(yù)后，尋找化療與手術(shù)治療之間的平衡點(diǎn)，以期為臨床治療提供一定的借鑒?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年11月～2016年12月在嘉興市第一醫(yī)院（以下簡稱“我院”）住院的進(jìn)展期胃癌患者66例，其中男43例，女23例；年齡33～75歲，中位年齡62歲。臨床分期：化療前分期均為T3～4N1～3，其中ⅢA期21例，ⅢB期16例，Ⅲc期29例。上述所有患者均根據(jù)胃癌NCCN指南進(jìn)行術(shù)前及術(shù)后分期。在實(shí)際治療中按抽簽法隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度劑量組（31例）和低劑量強(qiáng)度組（35例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①尚未進(jìn)行任何治療，經(jīng)胃鏡活檢病理證實(shí)為胃腺癌者；②無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但螺旋增強(qiáng)CT評(píng)估腫瘤局部較晚期存在可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅲ期患者；③化療前外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）≥3.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）≥100×109/L，血紅蛋白（Hb）≥80 g/L；④Karnofsky評(píng)分（KPS）[8]≥70分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；⑤根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)[9]，存在至少1個(gè)可測量病灶；⑥本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，新輔助化療的目的、方案及毒副作用均告知患者家屬并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；②心、肝、腎、腦、肺等臟器嚴(yán)重障礙者；③有化療禁忌證者?；熐皟山M患者年齡、性別、腫瘤大小、胃區(qū)疼痛、化療前T分期、KPS評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方案

標(biāo)準(zhǔn)劑量強(qiáng)度組：奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，50 mg/針）130 mg/m2加入至5%葡萄糖生理鹽水500 mL中靜滴1 d，替吉奧（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，20 mg/粒）60 mg/次，2次/d，早晚餐后口服14 d，21 d為1個(gè)化療周期。

低劑量強(qiáng)度組：奧沙利鉑104 mg/m2加入至5%葡萄糖生理鹽水500 mL中靜滴1 d，替吉奧50 mg/次，2次/d，早晚餐后口服14 d，21 d為1個(gè)化療周期。

其中標(biāo)準(zhǔn)劑量強(qiáng)度組的建立標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)胃癌NCCN指南；低劑量強(qiáng)度組的建立標(biāo)準(zhǔn)：奧沙利鉑減量20%，替吉奧減量1個(gè)劑量等級(jí)（1個(gè)劑量等級(jí)=10 mg）。兩組患者化療期間均需每周復(fù)查肝、腎功能及血常規(guī)。如血常規(guī)提示W(wǎng)BC、PLT等減少時(shí)給予相應(yīng)的細(xì)胞刺激因子治療，如出現(xiàn)化療相關(guān)非血液毒性不良反應(yīng)予以止吐、補(bǔ)液等對(duì)癥治療。2個(gè)周期后進(jìn)行新輔助化療的療效評(píng)估。對(duì)于評(píng)估為病情進(jìn)展（progressive disease，PD）的患者予更換化療方案或行姑息化療及對(duì)癥處理。對(duì)于評(píng)估為腫瘤控制的患者，休息3～4周后行手術(shù)治療，術(shù)后繼續(xù)原方案化療6個(gè)周期。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)定

所有患者完成2個(gè)周期的化療后，予以再次增強(qiáng)多層螺旋CT檢查，并與化療前進(jìn)行對(duì)比，根據(jù)原發(fā)病灶的實(shí)體瘤療效RECIST 1.1評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判定治療效果，即將新輔助化療療效分為：完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、病情穩(wěn)定（stable disease，SD）和PD。臨床總有效率（RR）=（CR+PR）例數(shù)/可測量病例數(shù)×100%，腫瘤控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/可測量病例數(shù)×100%。

化療結(jié)束3～4周進(jìn)行胃癌根治手術(shù)。胃周淋巴結(jié)清除范圍以D表示，第1站淋巴結(jié)（N1）未完全清除者為D0胃切除；N1已清除者稱D1胃切除術(shù)；N2完全清除者為D2手術(shù)。R0為切除后顯微鏡下無殘留；R1為顯微鏡下有殘留；R2為肉眼可見有腫瘤殘留。R0切除率=R0例數(shù)/（R0+R1+R2）例數(shù)×100%。

密切觀察并記錄化療期間兩組患者的毒性反應(yīng)情況，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照WHO的抗癌藥物常見毒副作用分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[10]。見表2。采用門診或電話聯(lián)系方式進(jìn)行隨訪，術(shù)后1年每3個(gè)月隨訪1次，術(shù)后2年每6個(gè)月隨訪1次，3年以上者每年隨訪1次。末次隨訪的終點(diǎn)時(shí)間為2017年6月30日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)1≤T<5或T<1時(shí)采用四格表資料的Fisher確切概率法。等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。術(shù)后生存分析采用Kaplan-Meier和Log-rank檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)前新輔助化療臨床療效比較

標(biāo)準(zhǔn)劑量強(qiáng)度組和低劑量強(qiáng)度組在RR及腫瘤控制率方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。見表3。

2.2兩組R0切除率比較

標(biāo)準(zhǔn)劑量強(qiáng)度組的31例患者中29例患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，其中27例患者實(shí)施了D2淋巴結(jié)清掃術(shù)，2例實(shí)施姑息性手術(shù)（胃空腸短路吻合術(shù)1例，腹腔結(jié)節(jié)活檢1例），R0切除率為93.1%（27/29）。低劑量強(qiáng)度組的35例患者中32例患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，其中28例患者順利實(shí)施了D2淋巴結(jié)清掃術(shù)，姑息性手術(shù)4例（胃空腸短路吻合術(shù)2例，腹腔結(jié)節(jié)活檢2例），R0切除率為87.5%（28/32）。兩組患者的R0切除率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

2.3 兩組毒副作用比較

對(duì)55例行R0切除術(shù)的胃癌患者術(shù)后繼續(xù)采用術(shù)前原方案及劑量化療，兩組患者發(fā)生的不良反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)及血液學(xué)毒性。標(biāo)準(zhǔn)劑量強(qiáng)度組的血小板下降和周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯高于低劑量強(qiáng)度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組其余毒副作用如惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞下降、轉(zhuǎn)氨酶升高、口腔黏膜炎比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P > 0.05）。但標(biāo)準(zhǔn)劑量強(qiáng)度組的Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于低劑量強(qiáng)度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表4。其中標(biāo)準(zhǔn)劑量組中有2例患者分別因血小板下降和周圍神經(jīng)毒性而改為替吉奧單藥口服化療，所有患者沒有化療相關(guān)死亡。

2.4 預(yù)后分析

對(duì)55例行R0切除術(shù)的胃癌患者進(jìn)行長期隨訪。Kaplan-Meier生存分析顯示，低劑量強(qiáng)度組中位生存時(shí)間為33個(gè)月，1年生存率為93%，3年生存率為49%；標(biāo)準(zhǔn)劑量強(qiáng)度組中位生存時(shí)間為33個(gè)月，1年生存率為100%，3年生存率為41%。兩組1年和3年生存率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見圖1。

3 討論

近年來，胃癌新輔助化療越來越受到重視，在臨床上的應(yīng)用也越來越多，療效也逐漸得到了肯定[11-12]。胃癌新輔助化療的目的毫無疑問，即為根治手術(shù)創(chuàng)造有利條件，盡可能做到R0切除。因此，術(shù)前的新輔助化療并非追求最大程度地殺傷腫瘤細(xì)胞，而是一系列綜合治療的鋪墊。而胃癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)大多數(shù)均已為晚期，體力和營養(yǎng)狀況不佳，如何在手術(shù)、化療效果與患者耐受性之間取舍是胃癌綜合治療成功與否的關(guān)鍵點(diǎn)。由此本研究認(rèn)為控制好新輔助化療的劑量強(qiáng)度是其中重要的環(huán)節(jié)。

藥物劑量強(qiáng)度指單位時(shí)間內(nèi)患者接受的化療藥物的劑量，而給藥途徑，常以“mg/m2·周”來表示，同時(shí)考慮了藥物劑量和時(shí)間這兩個(gè)因素，用它來評(píng)價(jià)劑量/效應(yīng)關(guān)系較為客觀，即劑量強(qiáng)度高，則療效好，反之療效差。目前化療藥物的劑量強(qiáng)度都是經(jīng)過前期臨床研究獲得的，國際標(biāo)準(zhǔn)要求按照標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥，如果出現(xiàn)任何Ⅲ度以上的不良反應(yīng)，相關(guān)藥物減量15%～20%，第2次應(yīng)用如果再出現(xiàn)Ⅲ度以上的不良反應(yīng)，再減量15%～20%，如果第3次出現(xiàn)Ⅲ度以上不良反應(yīng)要停止化療。藥物劑量強(qiáng)度這一問題在乳腺癌、淋巴瘤和卵巢癌中的研究較為深入[13-15]，但是在胃癌中的研究相對(duì)較少，原因主要是胃癌的化療尚存在較多爭議。但SOX方案無疑是目前主流的胃癌新輔助化療方案[16]。有學(xué)者已經(jīng)注意到，在老年胃癌患者中適當(dāng)降低化療劑量強(qiáng)度對(duì)于總生存期沒有影響[17]。

Kodera等[18]報(bào)道，在Ⅲ期胃癌患者中使用S-1聯(lián)合順鉑的結(jié)果，在入組的31例患者中只有7例患者按計(jì)劃完成了5個(gè)周期的化療，這可能與患者經(jīng)歷胃癌根治術(shù)后導(dǎo)致營養(yǎng)等一般情況較差有關(guān)。Takahari等[19]研究了S-1聯(lián)合順鉑術(shù)后輔助化療治療Ⅲ期胃癌的可行性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)減少S-1的早期用量以及推遲順鉑的加入，比標(biāo)準(zhǔn)方案的完成率更高，患者耐受性更好。Kitagawa等[20]報(bào)道在轉(zhuǎn)移性胃癌中降低化療相對(duì)劑量強(qiáng)度對(duì)于患者的總生存期沒有影響。Klute等[21]研究發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)不良是胃腸道惡性腫瘤化療劑量減少的獨(dú)立預(yù)測因子。理論上化療藥物劑量強(qiáng)度越高，有效率及R0切除率越高，但胃癌患者術(shù)前與術(shù)后的一般情況往往存在巨大差別。同樣的化療方案患者術(shù)前能夠耐受，術(shù)后就不一定能夠耐受。臨床上要充分考慮各方面的因素，如患者的年齡、心理狀態(tài)、全胃切除還是遠(yuǎn)端胃切除、術(shù)后營養(yǎng)狀況、是否有并發(fā)癥發(fā)生、有無其他疾病等[22]。

本研究中，筆者將低劑量組的奧沙利鉑劑量從初始就下調(diào)20%，而替吉奧的劑量則下調(diào)1個(gè)劑量等級(jí)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組化療方案的近期手術(shù)療效和預(yù)后分析比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。這可能與本研究中低劑量組化療的完成率較高有關(guān)，與總的病例數(shù)較少也有一定關(guān)系。在化療的毒副作用方面，標(biāo)準(zhǔn)劑量組血小板下降和周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率要明顯高于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），各種Ⅲ～Ⅳ度化療毒副作用的發(fā)生率上也比標(biāo)準(zhǔn)劑量組要高?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，筆者認(rèn)為，適當(dāng)降低胃癌SOX方案新輔助化療的劑量強(qiáng)度有助于提高術(shù)后患者的耐受性，且不會(huì)對(duì)術(shù)前的腫瘤控制造成影響。這既減少了嚴(yán)重化療毒副作用的發(fā)生，也有利于提高患者的滿意度[23]。從社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來講，也可以降低部分藥療費(fèi)用。

總之，在胃癌靶向治療尚未取得突破性進(jìn)展前[24-25]，系統(tǒng)性地化療仍然是胃癌治療成功與否的關(guān)鍵之一[26]。因此對(duì)于大多數(shù)需要新輔助化療的胃癌患者，筆者推薦低劑量SOX方案，因?yàn)闊o論是近期療效及手術(shù)療效都與標(biāo)準(zhǔn)劑量無明顯差異；在骨髓抑制及非血液毒性方面也存在一定的優(yōu)勢。在遠(yuǎn)期療效方面暫時(shí)還不能下定論，有待于更長期的隨訪及更大樣本的回顧研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Siegel RL，Miller KD，Jemal A. Cancer statistics，2016. CA [J]. Cancer J Clin，2016，66（1）：7-30.

[2] Fu T，Bu ZD，Li ZY，et al. Neoadjuvant chemoradiation therapy for resectable esophago-gastric adenocarcinoma：a meta-analysis of randomized clinical trials [J]. BMC Cancer，2015，15（1）：322.

[3] Das M. Neoadjuvant chemotherapy：survival benefit in gastric cancer [J]. Lancet Oncol，2017，18（6）：e307.

[4] Liu X，Li G，Long Z，et al. Phase Ⅱ trial of preoperative chemoradiation plus perioperative SOX chemotherapy in patients with locally advanced gastric cancer [J]. J Surg Oncol，2017. DOI：10.1002/jso.24917.

[5] Satake H，Miki A，Kondo M，et al. Phase Ⅰ study of neoadjuvant chemotherapy with S-1 and oxaliplatin for locally advanced gastric cancer（Neo G-SOX PI）[J]. ESMO Open，2017，2（1）：e000 130.

[6] Lyman GH. Impact of chemotherapy dose intensity on cancer patient outcomes [J]. J Natl Compr Canc Netw，2009，7（1）：99-108.

[7] Shayne M，Culakova E，Poniewierski MS，et al. Dose intensity and hematologic toxicity in older cancer patients receiving systemic chemotherapy [J]. Cancer，2007，110（7）：1611-1620.

[8] Tandon P，Reddy KR，O'Leary JG，et al. A Karnofsky performance status-based score predicts death after hospital discharge in patients with cirrhosis [J]. Hepatology，2017， 65（1）：217-224.

[9] Grimaldi S，Terroir M，Caramella C. Advances in oncological treatment：limitations of RECIST 1.1 criteria [J]. Q J Nucl Med Mol Imaging，2017.DOI：10.23736/S1824-4785.17.03-038-2.

[10] Beaver CC，Magnan MA. Managing Chemotherapy Side Effects：Achieving Reliable and Equitable Outcomes [J]. Clin J Oncol Nurs，2016，20（6）：589-591.

[11] Li Y，Chen J，He Q，et al. Clinical efficacy of neoadjuvant chemotherapy regimens FLEEOX vs. XELOX in patients with initially unresectable advanced gastric cancer：a propensity score analysis [J]. Oncotarget，2017，8（49）：86 886-86 896.

[12] Sun Y，Yang L，Wang C，et al. Prognostic factors associated with locally advanced gastric cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy followed by surgical resection [J]. Oncotarget，2017，8（43）：75 186-75 194.

[13] Schraa SJ，F(xiàn)rerichs KA，Agterof MJ，et al. Relative dose intensity as a proxy measure of quality and prognosis in adjuvant chemotherapy for breast cancer in daily clinical practice [J]. Eur J Cancer，2017，79：152-157.

[14] Tanday S. Weekly dose-dense chemotherapy for ovarian cancer [J]. Lancet Oncol，2016，17（4）：e138.

[15] Maura F，Guidetti A，Pellegrinelli A，et al. High-dose chemotherapy followed by autologous transplantation may overcome the poor prognosis of diffuse large B-cell lymphoma patients with MYC/BCL2 co-expression [J]. Blood Cancer J，2017，7（3）：e544.

[16] Aoyama T，Nishikawa K，F(xiàn)ujitani K，et al. Early results of a randomized two-by-two factorial phase Ⅱ trial comparing neoadjuvant chemotherapy with two and four courses of cisplatin/S-1 and docetaxel/cisplatin/S-1 as neoadjuvant chemotherapy for locally advanced gastric cancer [J]. Ann Oncol，2017，28（8）：1876-1881.

[17] Liguigli W，Tomasello G，Toppo L，et al. Safety and efficacy of dose-dense chemotherapy with TCF regimen in elderly patients with locally advanced or metastatic gastric cancer [J]. Tumori，2017，103（1）：93-100.

[18] Kodera Y，Ishiyama A，Yoshikawa T，et al. A feasibility study of postoperative chemotherapy with S-1 and cisplatin（CDDP）for gastric carcinoma（CCOG0703）[J]. Gastric Cancer，2010，13（3）：197-203.

[19] Takahari D，Hamaguchi T，Yoshimura K，et al. Feasibility study of adjuvant chemotherapy with S-1 plus cisplatin for gastric cancer [J]. Cancer Chemother Pharmacol，2011，67（6）：1423-1428.

[20] Kitagawa M，Shimura T，Yamada T，et al. The relationship between antitumor effects and relative dose intensity of S-1 plus cisplatin treatment for metastatic gastric cancer [J]. Anticancer Res，2012，32（5）：1763-1768.

[21] Klute KA，Brouwer J，Jhawer M，et al. Chemotherapy dose intensity predicted by baseline nutrition assessment in gastrointestinal malignancies：A multicentre analysis [J]. Eur J Cancer，2016，63（623）：189-200.

[22] Zhu C，Wang Y，Wang X，et al. Profiling chemotherapy-associated myelotoxicity among Chinese gastric cancer population receiving cytotoxic conventional regimens：epidemiological features，timing，predictors and clinical impacts [J]. J Cancer，2017，8（13）：2614-2625.

[23] Ychou M，Boige V，Pignon JP，et al. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma：an FNCLCC and FFCD multicenter phase Ⅲ trial [J]. J Clin Oncol，2011，29（13）：1715-1721.

[24] Kang YK，Boku N，Satoh T，et al. Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to，or intolerant of，at least two previous chemotherapy regimens（ONO-4538-12，ATTRACTION-2）：a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial [J]. Lancet，2017，390（10111）：2461-2471.

[25] Apicella M，Corso S，Giordano S. Targeted therapies for gastric cancer： failures and hopes from clinical trials [J]. Oncotarget，2017，8（34）：57 654-57 669.

[26] Wagner AD，Syn NL，Moehler M，et al. Chemotherapy for advanced gastric cancer [J]. Cochrane Database Syst Rev，2017，8：CD004064.