劉金春 張海霞 孟祥燕 葛衛(wèi)紅

[摘要] 目的 通過臨床藥師全程跟蹤患者使用氨基糖苷類抗菌藥物的抗感染治療過程，評估一日一次使用氨基糖苷類抗菌藥物的安全性。 方法 選擇2015年9月～2016年8月在上海華山醫(yī)院抗生素研究所的使用每日一次氨基糖苷類抗菌藥物的患者30例，臨床藥師全程參與藥物的規(guī)范使用以及不良反應(yīng)的監(jiān)護，觀察所有患者使用氨基糖苷類抗菌藥物前后血肌酐、血尿素氮、聽力等的改變。 結(jié)果 30例患者使用氨基糖苷類抗菌藥物治療后血清肌酐、血清尿素氮較治療前沒有明顯改變，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。30例患者亦未發(fā)生耳毒性、神經(jīng)肌肉阻滯不良反應(yīng)。 結(jié)論 在臨床藥師全程監(jiān)護下，一日一次使用氨基糖苷類抗菌藥物并且按照說明書要求控制輸注速度有較好的安全性，腎毒性、耳毒性、神經(jīng)肌肉阻滯等不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

[關(guān)鍵詞] 臨床藥師；氨基糖苷；耳毒性；腎毒性

[中圖分類號] R952 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）06（b）-0171-04

[Abstract] Objective To evaluate the safety of aminoglycoside antibiotics once daily with clinical pharmacists tracking the entire treatment process. Metheds From September 2015 to August 2016， in Institute of Antibiotics， Shanghai Huashan Hospital， 30 patients who used once daily aminoglycoside antibiotics were selected， clinical pharmacist participated in the formulation of treatment strategies， and monitored the adverse effects of aminoglycosides. Clinical pharmacists observed the serum creatinine， blood urea nitrogen and hearing of the patients before and after using aminoglycosides. Results The serum creatinine and serum urea nitrogen in 30 patients after treatment with aminoglycoside antibiotics had no significant change compared with that before treatment， and the differences were not statistically significant （P > 0.05）. In addition， none of the 30 patients appeared ototoxicity or neuromuscular blockade. Conclusion Under the supervision of clinical pharmacists， once daily using of aminoglycoside antibiotics and control the infusion rate according to the instructions have a better safety， and the incidence of nephrotoxicity， ototoxicity， neuromuscular blockage and other adverse reactions is low.

[Key words] Clinical pharmacists； Aaminoglycosides； Ototoxicity； Nephrotoxicity

氨基糖苷類是廣譜抗菌藥物，在多重耐藥革蘭陰性菌感染中有重要作用[1-2]。作為一個老藥，由于其毒副作用被擱置30年之久，但也很大程度上減少耐藥性的發(fā)展[3]。CHINET監(jiān)測數(shù)據(jù)表明，阿米卡星對腸桿科細菌的敏感率絕大多數(shù)在95%左右[4]。另外，一項流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)[5]，50%耐碳青霉烯類大腸埃希菌（CRE）和克雷伯菌（CRKP）對氨基糖苷類仍然敏感。氨基糖苷類是濃度依賴性抗菌藥物，殺菌療效隨血漿峰濃度增加[6]。研究表明一日一次給藥能很大程度上提高安全性，提高臨床可操作性[7]。近年來，大量研究表明氨基糖苷類抗菌藥物的合理使用能顯著提高其安全性[8-10]，加上血藥濃度監(jiān)測的發(fā)展，確保了最佳療效和毒性預(yù)防[11]。一日一次氨基糖苷類治療已被法國兒科傳染病組列入兒科感染的可選方案[12]。

臨床藥師在國外起步較早，國際藥劑師在氨基糖苷類和萬古霉素使用監(jiān)護中開展了大量的工作[13]。多中心藥學(xué)實踐研究表明[14]，在沒有藥師管理氨基糖苷類藥物治療的醫(yī)院，患者死亡率、住院時間、不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯高于有藥劑師管理的醫(yī)院。在國內(nèi)，臨床藥師對抗菌藥物的管理多局限于外科圍術(shù)期預(yù)防性合理性評價[15]，以及患者用藥醫(yī)囑進行審核[16-17]。絕大多數(shù)藥師都是兼職參與藥物的管理工作，全職臨床藥師甚少。本研究通過臨床藥師全程監(jiān)護氨基糖苷類抗菌藥物的抗感染治療過程，為氨基糖苷類藥物的臨床合理使用及臨床藥師參與臨床用藥和患者管理提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年9月～2016年8月在上海華山醫(yī)院抗生素研究所并且使用氨基糖苷類抗菌藥物的感染性疾病患者。共30例患者，其中男19例，女11例，平均年齡（58.17±19.09）歲?；颊咭话阗Y料及主要診斷詳見表1。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①臨床診斷或者病原學(xué)診斷為細菌感染者；②使用氨基糖苷類抗菌藥物抗感染治療的患者；③住院時間>24 h。

排除標準：①腎功能不全患者（肌酐清除率<80 mL/min）；②肝功能不全患者（Child-Pugh評分B、C級）；③嚴重營養(yǎng)不良患者（體重指數(shù)<18.5 kg/m2）；④昏迷等意識障礙患者。

1.3 方法

1.3.1 藥品信息 硫酸慶大霉素注射液，石藥集團，2 mL∶80 000U/支，批號：068150906；硫酸阿米卡星注射液，齊魯制藥，2 mL∶0.2 g/支，批號：5010051FA。

1.3.2 給藥劑量和頻次 氨基糖苷類為濃度依賴性抗菌藥物，本研究中患者均為每天1次給藥。

1.3.3 臨床藥師監(jiān)護 ①臨床藥師每天早上參與醫(yī)療查房，醫(yī)療查房結(jié)束后通過醫(yī)囑系統(tǒng)對所有患者用藥進行醫(yī)囑審核，并根據(jù)患者的體重計算每位患者的給藥劑量，確保沒有超說明書劑量使用。②臨床藥師通過與護理人員進行溝通，保證每位患者靜脈輸注氨基糖苷類藥物時間達到說明書要求（>30 min）；并對患者進行教育，告知患者在輸注藥物過程中不可隨意調(diào)節(jié)輸注速度；最后核對電子化的輸液開始-停止掃碼記錄，確保輸注時間要求被正確執(zhí)行。③臨床藥師每天下午對所有使用氨基糖苷類抗菌藥物的患者進行藥學(xué)查房，仔細詢問患者有無耳鳴、耳痛、聽力下降、神經(jīng)肌肉阻滯等不良反應(yīng)；并通過護理記錄單觀察患者治療過程中血壓、心率的改變。④臨床藥師每日對患者治療前后腎功能進行監(jiān)護，首先記錄每位患者入院初始腎功能檢測血清肌酐、尿素氮值；其次確?；颊咧委熯^程中至少每周監(jiān)測腎功能，與初始腎功能進行對比，觀察血清肌酐、尿素氮變化趨勢。一旦發(fā)現(xiàn)未開具相關(guān)檢查的患者及時與相應(yīng)床位醫(yī)生進行溝通處理，對于發(fā)生不良反應(yīng)的患者及時提醒醫(yī)生停藥處理。

1.3.4 觀察指標 觀察所有患者使用氨基糖苷類抗菌藥物前后血清肌酐（mol/L）、尿素氮（mmol/L）值，以及患者用藥過程中有無耳毒性、神經(jīng)肌肉阻滯等不良反應(yīng)的發(fā)生。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 23.0對數(shù)據(jù)進行分析，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，治療前后比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者氨基糖苷類抗菌藥物治療前、后腎功能比較

所有患者使用氨基糖苷類抗菌藥物前后血清肌酐、尿素氮未見明顯升高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。其中13例老年患者（≥65歲）治療前后血清肌酐、尿素氮亦未見明顯升高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 患者氨基糖苷類抗菌藥物治療后神經(jīng)肌肉阻滯和耳毒性不良反應(yīng)發(fā)生率

所有患者治療過程中并未出現(xiàn)神經(jīng)肌肉阻滯不良反應(yīng)，也未發(fā)現(xiàn)有患者治療后出現(xiàn)聽力下降、耳鳴、耳痛等耳毒性不良反應(yīng)。

3 討論

3.1 臨床藥師監(jiān)護下氨基糖苷類腎毒性

腎毒性是氨基糖苷類抗菌藥物最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率為10%～25%，表現(xiàn)為一種可逆性的非少尿型急性腎功能衰竭。危險因素有高齡、腎功能不全、妊娠、脫水、甲狀腺功能減退、肝衰竭、代謝性酸中毒、同時使用其他腎毒性藥物（如利尿劑、對比劑）、劑量過大、一日多次給藥、療程過長等[18]。雖然，腎功能不全是氨基糖苷類腎毒性的高危因素，但是有研究卻表明，氨基糖苷類治療腹膜透析相關(guān)性腹膜炎經(jīng)濟、有效，并不影響患者的殘余腎功能[19]。另外，對于高齡患者，有研究表明，75歲以上老年患者使用阿米卡星13.5 mg/（kg·d），有21.7%患者治療結(jié)束時，血肌酐比基線上升25%以上，提示老年患者可能需要調(diào)整劑量[20]。本研究中30例患者使用氨基糖苷類抗菌藥物前后血肌酐并沒有顯著改變，其中包括13例老年患者?？赡苁鞘褂玫膭┝枯^小，阿米卡星最大劑量僅為10 mg/（kg·d），而有研究表明按照說明書推薦劑量[15 mg/（kg·d）]不良反應(yīng)發(fā)生率較高[21]。由此可見，臨床藥師監(jiān)護下，中小劑量一日一次給予氨基糖苷類抗菌藥物腎毒性發(fā)生率較低。近年來，隨著氨基糖苷類導(dǎo)致腎毒性的形態(tài)學(xué)、生物化學(xué)和功能變化被深入研究[22]，預(yù)防氨基糖苷類藥物腎毒性的新方法已進入臨床試驗評估中[23]。相信在不久的將來，氨基糖苷類藥物安全使用會有進一步進展。

3.2 臨床藥師監(jiān)護下氨基糖苷類耳毒性

氨基糖苷類耳毒性通常表現(xiàn)為不可逆耳蝸受損，表現(xiàn)為聽力下降或損失，以及前庭損害，如平衡失調(diào)、眩暈、惡心嘔吐，發(fā)生率為15%～20%，一般發(fā)生在治療后期，高危因素有大劑量、長療程、高齡、腎損害、家族史耳毒性、同時使用其他腎毒性藥物等[24]。另有研究表明，嚴重細菌感染（誘發(fā)全身炎癥）并用氨基糖苷類藥物治療的患者誘導(dǎo)聽力損失風(fēng)險更高[25]。隨著氨基糖胺類耳毒性機制的研究深入，潛在預(yù)防氨基糖苷類耳毒性的靶點被揭示[26-27]，研究表明阿米卡星治療腹膜炎時聯(lián)合抗氧化劑乙酰半胱氨酸片600 mg 2次/d口服，對耳蝸功能有顯著的保護作用[28]。一般來說，腎功能的改變早于聽覺損害，如果在發(fā)現(xiàn)腎功能改變早期及時停止使用氨基糖苷類抗生素，則可以完全避免聽覺損害的發(fā)生[29]。本研究中并未有患者出現(xiàn)耳毒性，可能是使用療程較短，除了1例感染性心內(nèi)膜炎患者使用慶大霉素27 d和1例結(jié)核性腦膜炎患者使用阿米卡星24 d以外，其余患者療程均在2周以內(nèi)。同樣，《熱?。荷８５驴刮⑸镏委熤改?2015新版 （新譯第44版）》中也推薦氨基糖苷類每日一次給藥、療程2周以內(nèi)有很好的安全性[30]。

3.3 臨床藥師監(jiān)護下氨基糖苷類神經(jīng)肌肉阻滯作用

氨基糖苷類抗菌藥物神經(jīng)肌肉阻滯比較罕見，機制是抑制突觸前乙酰膽堿釋放和鈣離子進入神經(jīng)細胞內(nèi)，但嚴重時會導(dǎo)致呼吸衰竭，高危因素有腎損害、神經(jīng)肌肉病、食物中毒、低鈣血癥、同時使用肌松藥等[31]。神經(jīng)肌肉阻滯是與滴速有關(guān)的，氨基糖苷類說明書中規(guī)定必須慢滴，至少30 min以上。本研究在臨床藥師監(jiān)護下，確保所有患者使用氨基糖苷類輸液時間符合說明書要求，并未出現(xiàn)神經(jīng)肌肉阻滯不良反應(yīng)。

本研究的不足之處在于入選病例數(shù)較少，大樣本、多中心臨床藥師參與氨基糖苷類抗菌藥物藥學(xué)監(jiān)護需要進一步研究實踐。

綜上所述，臨床藥師監(jiān)護下，一日一次中低劑量氨基糖苷類抗菌藥物，同時控制較慢滴速安全性較好。臨床實踐中，我們應(yīng)嚴格掌握適應(yīng)證，選擇適當(dāng)?shù)慕o藥途徑、給藥方案以及藥物的劑量、療程等，并在使用過程中嚴密觀察藥物不良反應(yīng)的早期表現(xiàn)[32]。另外，選擇性避開妊娠、肝衰竭、腎功能不全等高危因素患者[33]。再加上臨床藥師密切監(jiān)護患者的治療過程，相信可以更加安全、有效地使用氨基糖苷類藥物。

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