王淼

近年，精準(zhǔn)醫(yī)療與基因科技發(fā)展突飛猛進(jìn)，尤其在治療癌癥和遺傳性疾病方面的研究，已取得幾項(xiàng)革命性的突破。從標(biāo)靶治療到最新的免疫療法，針對(duì)多種常見(jiàn)癌癥的治療皆有新成果，而在基因科研方面更加振奮人心，先后成功研發(fā)抑制罕見(jiàn)疾病“亨特綜合癥”癥狀的CART-T基因療法以及遺傳性視網(wǎng)膜疾病“萊伯氏先天性黑蒙癥”的基因藥物，讓先天失明者重見(jiàn)曙光。

1.萊伯氏先天性黑蒙癥

協(xié)助脫離黑暗世界過(guò)去，遺傳性眼疾既無(wú)法預(yù)防，也被認(rèn)定為束手無(wú)策。然而，隨著醫(yī)療科研的精進(jìn)，不斷取得重大突破，最新的突破就是美國(guó)食品藥物管理局于2017年正式核準(zhǔn)首個(gè)遺傳性疾病的基因治療藥物“Luxturna”。此藥是由Spark Therapeutics研發(fā)，主要是透過(guò)修復(fù)患者等位基因RPE65突變，以達(dá)到治療效果。

萊伯氏先天性黑蒙癥是一種新生兒出生一年內(nèi)就發(fā)病的罕見(jiàn)遺傳性視網(wǎng)膜遺傳病，每10萬(wàn)人中有2～3人不幸遺傳發(fā)病，會(huì)造成嚴(yán)重視力損傷。在美國(guó)、歐洲和其他地區(qū)，LCA患者約有6000人。

觀察及偵測(cè)LCA癥狀通常出現(xiàn)在嬰兒的目光不會(huì)追隨懸掛晃動(dòng)著的玩偶，對(duì)刺眼的光源毫不避讓等異常表現(xiàn)。隨著年歲增長(zhǎng)，患者的視野會(huì)越來(lái)越模糊，到中年時(shí)徹底失明，無(wú)藥可治。

科研發(fā)現(xiàn)，此眼疾是因RPE65基因有缺陷，導(dǎo)致患者的維生素A無(wú)法回收，不能和蛋白結(jié)合，從而導(dǎo)致視紫紅質(zhì)缺失，視覺(jué)訊號(hào)無(wú)法傳導(dǎo)至大腦，因而影響視力。RPE65也是至今發(fā)現(xiàn)的22個(gè)致病基因中最常見(jiàn)的類型之一，約占總患者的6%。Luxturna則是通過(guò)單鏈DNA缺陷性病毒——腺相關(guān)病毒（AAV），為視網(wǎng)膜補(bǔ)上正常的RPE65基因。

產(chǎn)生正常RPE65蛋白這項(xiàng)革命性的新突破基因療法，是通過(guò)一根極細(xì)的針，將載有數(shù)以億計(jì)的RPE65基因的AAV病毒，注射在視網(wǎng)膜下腔，注射的精確位置在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和脈絡(luò)膜之間，即視網(wǎng)膜細(xì)胞的入口，繼而產(chǎn)生正常的RPE65蛋白，然后把視網(wǎng)膜修復(fù)好。

不過(guò)，Luxturna的治療績(jī)效并未達(dá)到100%，患者在注射后不一定就能安全恢復(fù)清晰視力，與健康視力相比仍有差距，而且可能伴隨眼震之類的副作用。

無(wú)論如何，能讓失明者脫離黑暗世界，對(duì)光線有了敏感度，突破遺傳疾病這道障礙，對(duì)于其他遺傳性疾病的未來(lái)發(fā)展無(wú)疑是一大鼓舞。

2.亨特氏綜合癥 DNA自然修復(fù)機(jī)制

亨特氏綜合癥是一種罕見(jiàn)遺傳病，主要發(fā)生在男性，每10萬(wàn)～17萬(wàn)名新生男嬰當(dāng)中，就有1人不幸遺傳。這種因艾杜糖醛酸鹽-2-硫酸酯酶基因突變所導(dǎo)致的病癥，IDS基因并非可有可無(wú)，其職責(zé)是生成一種可分解有毒碳水化合物的酶，一旦IDS基因缺失，扮演“清潔工”角色的酶缺位，導(dǎo)致細(xì)胞累積過(guò)多的有毒物質(zhì)（黏多糖），會(huì)對(duì)各器官帶來(lái)毀滅性的打擊。

大部分患者在20歲前就病逝，過(guò)去醫(yī)學(xué)界對(duì)此束手無(wú)策，唯一緩解病情的方案是每個(gè)星期為患者體內(nèi)輸入所缺失的酶，作為替代療法，但是醫(yī)療成本高昂，每年開(kāi)銷(xiāo)約10萬(wàn)～40萬(wàn)美元。

亨特氏綜合癥是一種黏多糖儲(chǔ)積癥，過(guò)去完全沒(méi)有任何治療的希望。隨著基因醫(yī)療科研的日益精進(jìn)，近一兩年終于取得突破——能夠抑制亨特氏綜合癥癥狀的SB913基因藥物，用于抑制亨特氏綜合癥癥狀的人體活體內(nèi)基因編輯治療。

據(jù)了解，SB913是繼Luxturna之后，2017年第二款獲美國(guó)FDA核準(zhǔn)面世的CAR-T基因療法。SB913含有作為載體的腺相關(guān)病毒、鋅指核酸酶（zinc finger nucleases，簡(jiǎn)稱ZFN）、正常IDS基因，主要是采用靜脈注射方式，將藥物直接注射入體內(nèi)，腺相關(guān)病毒攜帶兩個(gè)ZFN和一個(gè)正常IDS基因直達(dá)人體干細(xì)胞，再透過(guò)DNA自然修復(fù)機(jī)制，將編碼正常的IDS基因插入位點(diǎn)，即可有效治療。簡(jiǎn)而言之，就是“缺啥補(bǔ)啥”。