魯端

作者單位：310016 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院心內(nèi)科

魯端，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師。曾兼任浙江醫(yī)科大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院中方院長、中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏分會(huì)常務(wù)委員、中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)心電學(xué)技術(shù)分會(huì)常務(wù)委員、浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì)主任委員、浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏分會(huì)主任委員、《心電學(xué)雜志》主編、浙江省心電圖學(xué)專業(yè)崗位培訓(xùn)中心主任等職。至今已發(fā)表學(xué)術(shù)論文150余篇。參編學(xué)術(shù)專著30余本,其中任主編2本，副主編2本。參編全國高等醫(yī)藥院校8年制及7年制規(guī)劃教材《內(nèi)科學(xué)》各1本。

1976年，Seyama等在研究兔竇房結(jié)時(shí)，首次發(fā)現(xiàn)了 If電流（funny current），亦稱為起搏電流（pacemaker current）。1979年，Brown等在研究哺乳動(dòng)物的心臟時(shí)，首次發(fā)現(xiàn)了心臟If離子通道（cardiac funny ion channel），即心臟有趣的離子通道，亦稱為起搏通道（pacemaker channel），簡稱 If通道。1992年，If通道抑制劑伊伐布雷定（Ivabradin）研制成功。2005年，法國施維雅（Servier）制藥有限公司批量生產(chǎn)伊伐布雷定，商品名為可蘭特（Corientor）。2005年10月，歐洲藥監(jiān)局（EMA）首次批準(zhǔn)伊伐布雷定應(yīng)用于臨床。經(jīng)過40余年的國內(nèi)外研究，目前對(duì)If通道與伊伐布雷定已有了新的認(rèn)識(shí)。

1 If通道的特征[1-5]

1.1 特殊的離子流和門控方式 If通道之所以稱之為有趣的離子通道，是因?yàn)槠渚哂?個(gè)罕見的離子通道特征：（1）非選擇性陽離子通道。If通道激活開啟時(shí)，同時(shí)允許大量Na+內(nèi)流和少量K+外流，形成混合性方向不同的離子流，與常見的INa和IK等選擇性單離子通道迥然不同。（2）雙重門控的離子通道。離子通道的開啟和關(guān)閉過程稱為門控（gating），If通道既是電壓門控通道，又是化學(xué)門控通道。其電壓門控時(shí)，最小激活開啟的跨細(xì)胞膜電壓（電位）約-40～-50mV，最大激活開啟的跨細(xì)胞膜電壓約-100～-120mV，故又稱其為超極化激活的陽離子通道。激活時(shí)間常數(shù)在-70mV時(shí)約2～4s，逆轉(zhuǎn)電位（reversal potential）約-10～-20mV。其激活開啟的跨細(xì)胞膜電壓越大時(shí)，If通道開啟的幅度也越大，If電流的強(qiáng)度越高，心肌細(xì)胞4相自動(dòng)除極化速率越快，導(dǎo)致相關(guān)心率也増快，反之亦然。同時(shí)，If通道又可被化學(xué)門控，由細(xì)胞內(nèi)的第二信使環(huán)磷酸腺苷（cAMP）直接激活開啟或通過cAMP依賴性蛋白酶（PKA）激活開啟。根據(jù)近年研究，磷酸二酯酶又對(duì)PKA有關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。而在交感神經(jīng)興奮時(shí)，其遞質(zhì)去甲腎上腺素分泌增加，通過β腎上腺素受體-G蛋白-腺苷酸環(huán)化酶，使三磷酸腺苷（ATP）分解為cAMP增多，隨之使If通道開啟的幅度增大和頻率增高，導(dǎo)致相關(guān)心率增快。在迷走神經(jīng)興奮時(shí)，其遞質(zhì)乙酰膽堿分泌增加，通過M2毒蕈堿受體-G蛋白-腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP生成減少，導(dǎo)致相關(guān)心率減慢。

1.2 超微結(jié)構(gòu)與功能 在哺乳動(dòng)物的研究中，發(fā)現(xiàn)If通道由超極化激活的環(huán)核苷酸門控的陽離子通道（HCN）家系的4個(gè)亞單位（HCN 1-4）組成。在人體竇房結(jié)的If通道中，占優(yōu)勢的是HCN4，其次為HCN1和HCN2。每個(gè)亞單位均由6個(gè)跨細(xì)胞膜α-螺旋形片段（S1-S6）構(gòu)成。其中S1與NH2端（氨基端，簡稱N端）相連，S6通過環(huán)核苷酸結(jié)合體（CNBD）與COOH端（羧基端，簡稱C端）相連（圖1）。S4帶有較多的正電荷，呈現(xiàn)電壓傳感器的作用。在S5和S6之間形成的微孔區(qū)（pore region），呈現(xiàn)傳導(dǎo)通路和選擇性過濾器的作用。微孔區(qū)的甘氨酸-酪氨酸-甘氨酸（GYG）序列結(jié)構(gòu)是電壓門控的K+離子通道的亞單位。而cAMP能連接于通道C端的環(huán)核苷酸結(jié)合區(qū)，其直接作用或通過cAMP依賴性蛋白酶作用于HCN通道，調(diào)控If通道的If電流和相關(guān)心率（化學(xué)門控）。同時(shí)，If通道的結(jié)構(gòu)和功能又與基因等相關(guān)。當(dāng)相關(guān)基因發(fā)生突變時(shí)，If通道的結(jié)構(gòu)和功能即會(huì)異常，導(dǎo)致遺傳性If離子通道病。其中HCN4發(fā)生雜合性基因突變時(shí)，已發(fā)現(xiàn)在其C端鏈接區(qū)的 K530N、K553N、L573X、S672R 和 S5、S6之間微孔區(qū)的A485V、G480R等可發(fā)生突變（圖1），使If通道對(duì)cAMP的反應(yīng)性降低或缺失，通道的通透性和（或）傳導(dǎo)性降低，引發(fā)遺傳性病態(tài)竇房結(jié)綜合征等緩慢性心律失常。值得注意的是If通道與其他離子通道一樣，其功能與神經(jīng)、受體、內(nèi)分泌激素、G蛋白、電解質(zhì)、藥物和疾病等因素密切相關(guān)。

圖1 HCN的結(jié)構(gòu)和HCN4基因突變的大致部位

2 If通道與心肌細(xì)胞的自律性[2-7]

2.1 If通道的心臟起搏作用 在生理情況下，正常心臟的激動(dòng)起源于竇房結(jié)，而竇房結(jié)內(nèi)具有自律性的細(xì)胞為起搏細(xì)胞（pacemaker cell，簡稱P細(xì)胞）。P細(xì)胞的4相自動(dòng)除極化起始于If通道的激活開啟和If離子流（電流）的作用，且持續(xù)于4相自動(dòng)除極化的前2/3過程。雖則其后有T型鈣通道和Ca2+離子流參與繼續(xù)除極化，但前者具有關(guān)鍵的啟動(dòng)和主要作用。故If通道和If電流又分別稱之為起搏通道和起搏電流。

2.2 正常自律性心肌細(xì)胞的分布 具有正常的起搏能力的心肌細(xì)胞主要分布于：（1）竇房結(jié)；（2）心房內(nèi)的終末嵴（crista terminals）、右心房下部與下腔靜脈交界區(qū)、左心房與肺靜脈交界區(qū)、冠狀靜脈竇開口區(qū)和延伸到房室瓣的心房??；（3）房室結(jié)區(qū)；（4）心室內(nèi)的希氏束-浦肯野系統(tǒng)等。部分作者認(rèn)為心房內(nèi)的結(jié)間束和房間束（尤其是前結(jié)間束）由浦肯野細(xì)胞和普通心肌細(xì)胞并行排列構(gòu)成，亦具有自律性。

2.3 正常自律性心肌細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)與功能 在電鏡下可見：（1）竇房結(jié)內(nèi)有較多的成群和單個(gè)P細(xì)胞，主要分布在竇房結(jié)的頭部中央?yún)^(qū)，多數(shù)相互聚集成葡萄簇狀，每簇P細(xì)胞外包繞著一層基底膜，在竇房結(jié)內(nèi)形成許多P細(xì)胞簇。P細(xì)胞呈圓形或卵圓形，直徑約4～9μm，細(xì)胞核較大而居中，約占P細(xì)胞橫徑的1/2以上，呈圓形或橢圓形，可見明顯的核仁。（2）房室結(jié)內(nèi)的P細(xì)胞明顯較竇房結(jié)少，主要分布在房室結(jié)的深部。有少量浦肯野細(xì)胞分布在房室結(jié)的周圍區(qū)，細(xì)胞較寬而短，核呈長圓形。（3）在心室內(nèi)的希氏束-浦肯野系統(tǒng)內(nèi)，希氏束起始部的結(jié)構(gòu)與房室結(jié)相似，其后的浦肯野細(xì)胞相對(duì)較為細(xì)長且呈平行排列，故又稱為浦肯野纖維，相鄰的浦肯野纖維端與端之間有閏盤樣結(jié)構(gòu)相互連接。希氏束的分支末梢在心內(nèi)膜下相互交織，形成浦肯野纖維網(wǎng)。Francesco等應(yīng)用電壓鉗等技術(shù)研究證實(shí)，浦肯野纖維具有If通道、If電流和舒張自動(dòng)除極化的功能。

竇房結(jié)的P細(xì)胞承擔(dān)著正常時(shí)心臟的起搏功能，在同一簇的P細(xì)胞之間有許多縫隙連接（gap junction）而相互偶合，使產(chǎn)生的生物電活動(dòng)在通過該低電阻區(qū)時(shí)，具有良好的傳導(dǎo)性和協(xié)同性，同步啟動(dòng)動(dòng)作電位4相自動(dòng)除極化的速率。直至到達(dá)閾電位（約-40mV）時(shí)，產(chǎn)生和發(fā)放新的激動(dòng)（沖動(dòng)），觸發(fā)一次新的動(dòng)作電位。這種在沒有外來刺激的情況下，能自主發(fā)生節(jié)律性激動(dòng)（沖動(dòng)）的生理特征，稱為自律性。而正常人體在靜息狀態(tài)下，心肌細(xì)胞的自律性（4相自動(dòng)除極化的速率）以竇房結(jié)的P細(xì)胞最高，約60～100次/min。其次為心房內(nèi)的自律性細(xì)胞，約50～70次/min。房室結(jié)區(qū)的自律性細(xì)胞較低，約40～60次/min。希氏束-浦肯野系統(tǒng)的自律性細(xì)胞最低，約25～40次/min。因此，正常心臟的節(jié)律活動(dòng)常被竇房結(jié)優(yōu)勢控制，此與竇房結(jié)內(nèi)的P細(xì)胞較多和4相自動(dòng)除極化速率最快相關(guān)。同時(shí)，T型鈣通道的分布密度亦是在竇房結(jié)內(nèi)最高，也參與了竇房結(jié)正常自律性最高的作用。在人體內(nèi)和（或）體外因素的作用下，當(dāng)竇房結(jié)自律性降低和（或）竇房阻滯時(shí)，可導(dǎo)致竇性緩慢性心律失常。反之，當(dāng)竇房結(jié)和（或）異位自律性增高時(shí)，可導(dǎo)致竇性或異位快速性心律失常。

3 If通道與伊伐布雷定[2-4，7]

3.1 If通道與If通道抑制劑 If通道為起搏通道，至今已研發(fā)的If通道抑制劑有正烯丙尼定（alinidine ST-S67）、西洛雷定（cilobradine，DK-AH-269）、扎替雷定 （zatebradine，UL-PS-49）、扎地 7288（ZD7288,ICI-D7288）和伊伐布雷定（ivabradine，S-16257-2）。但由于正烯丙尼定和扎地7 288對(duì)If通道的選擇性和特異性較差、西洛雷定和扎替雷定缺乏變時(shí)性作用及嚴(yán)重的副作用等，目前只有伊伐布雷定經(jīng)研究后已應(yīng)用于臨床，與其含有苯丙環(huán)丁烯的結(jié)構(gòu)等相關(guān)。

3.2 伊伐布雷定的藥理作用特征與If通道 伊伐布雷定是心臟竇房結(jié)If通道的高度選擇性和特異性抑制劑，其藥理作用特征：（1）劑量依賴性抑制竇房結(jié)If通道，使If電流減緩和竇房結(jié)P細(xì)胞4相自動(dòng)除極化速率減慢，導(dǎo)致竇性心率變慢。當(dāng)劑量＜20mg/次，2次/d時(shí)，劑量越大，竇性心率降低的幅度越大。當(dāng)劑量≥20mg/次，2次/d時(shí)，由于大部分If通道被抑制，竇性心率減慢進(jìn)入平臺(tái)期，使發(fā)生嚴(yán)重竇性心動(dòng)過緩（＜40次/min）的風(fēng)險(xiǎn)較低。其中，HCN4通道具有減弱竇房結(jié)對(duì)迷走神經(jīng)反應(yīng)的功能，對(duì)穩(wěn)定竇房結(jié)的自律性亦有重要作用。（2）對(duì)心臟內(nèi)傳導(dǎo)、心肌收縮力、心室復(fù)極時(shí)程（QTC間期）和血壓無明顯影響，顯著優(yōu)于能減慢竇性心率的常用藥物β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣拮抗劑（表1），且無β受體阻滯劑誘發(fā)支氣管痙攣和糖耐量降低等不良反應(yīng)。（3）清除半衰期為11h，需2次/d服藥。與進(jìn)餐時(shí)同時(shí)服用，可使該藥血漿濃度增加20%～30%。（4）對(duì)老年人和輕度肝、腎功能降低患者無需調(diào)整藥物劑量。

表1 3類減慢竇性心率藥物的作用特點(diǎn)

4 伊伐布雷定的臨床應(yīng)用[3，8-28]

眾多臨床研究已經(jīng)證明，慢性靜息心率增快可引起心肌耗氧量增高、冠狀動(dòng)脈供血減少、血管內(nèi)皮功能受損、動(dòng)脈僵硬度增加、粥樣斑塊穩(wěn)定性下降、心肌重構(gòu)、異位自律性增高和胰島素抵抗等，是心血管病的重要危險(xiǎn)因素和獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。其亦可使一般人群以及高血壓、冠心病、心力衰竭、腦卒中、糖尿病等患者的全因死亡率、心血管病死率、心臟性猝死的發(fā)生率和風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。從而，伊伐布雷定的優(yōu)勢降低竇性心率作用和治療結(jié)果日益受到關(guān)注。

4.1 心力衰竭

4.1.1 慢性心力衰竭 在2012年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）和2014年我國心力衰竭診斷和治療指南、2016年ESC急慢性心力衰竭治療指南、2016年美國心臟病學(xué)院（ACC）、心臟協(xié)會(huì)（AHA）、心力衰竭協(xié)會(huì)（HFSA）的心力衰竭新型藥物治療指南和2017年ACC、ANA、HFSA心力衰竭臨床實(shí)踐指南等中，均提出對(duì)美國紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能Ⅱ～Ⅲ/Ⅳ級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤35%的有癥狀慢性心力衰竭患者，已應(yīng)用常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療（包括ACEI或ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑）達(dá)推薦劑量或最大耐受劑量，若靜息心率仍≥70次/min，均推薦應(yīng)用伊伐布雷定，推薦強(qiáng)度/證據(jù)級(jí)別為Ⅱa/B或B-R（中等質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究）。由此可見，近年國內(nèi)外的指南均推薦伊伐布雷定可應(yīng)用于特定的竇性心率增快的LVEF降低型慢性心力衰竭（HFrEF）。其相關(guān)臨床研究和證據(jù)如下：

2010年報(bào)道的SHIEF研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的國際多中心研究，在6 558例NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)、竇性心率≥70次/min和LVEF≤35%的有癥狀慢性心力衰竭患者中進(jìn)行。其中我國49家醫(yī)院的341例慢性心力衰竭患者入選參與研究。在慢性心力衰竭常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的基礎(chǔ)上，隨機(jī)進(jìn)行伊伐布雷定或安慰劑對(duì)照治療，中位隨訪時(shí)間為22.9（四分位間距18～28）個(gè)月。結(jié)果顯示，伊伐布雷定組較安慰劑組主要終點(diǎn)事件（心血管病死亡、心力衰竭惡化住院）的風(fēng)險(xiǎn)減低18%，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為 0.82（95%CI 0.75～0.90，P＜0.0001）。其中心力衰竭性死亡和心力衰竭再住院的風(fēng)險(xiǎn)均降低26%,HR 分別為 0.74（95%CI 0.58～0.94，P=0.014）和0.74（95%CI 0.66～0.83，P＜0.0001）。提示伊伐布雷定降低竇性心率的作用能明顯改善LVEF降低型慢性心力衰竭患者的預(yù)后。

在2018年B?hm等和歐洲藥監(jiān)局等對(duì)SHIFT的后續(xù)研究報(bào)道中顯示：（1）伊伐布雷定對(duì)心力衰竭病程不同（≥4周至＜1.5年、1.5年至＜4年或≥4年）的患者均能降低其主要終點(diǎn)事件（心血管病死亡、心力衰竭惡化住院和全因死亡）的風(fēng)險(xiǎn)，校正后HR 分別為 0.83、0.80 和 0.83，P 分別為 0.0222、0.0200和0.0176。（2）在竇性心率≥75次/min的慢性心力衰竭患者中，經(jīng)伊伐布雷定治療后心率＜60次/min或較治療前降低＞10次/min時(shí)，主要終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低24%，校正后HR為0.76，P＜0.0001）。其中全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低17%，P=0.0109；心力衰竭性死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低39%，P＜0.0006，心血管病死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低17%，P=0.0166；心力衰竭惡化再住院的風(fēng)險(xiǎn)降低30%，P＜0.0001，提示伊伐布雷定在治療竇性心率≥75次/min的LVEF降低型慢性心力衰竭患者達(dá)到靶目標(biāo)心率時(shí)，療效更佳。

2017年報(bào)道RELIf-CHF德國前瞻性、多中心隊(duì)列研究，在767例NYHA心功能Ⅰ～Ⅳ級(jí)和LVEF（44.6±13.0）%的慢性心力衰竭患者中，經(jīng)慢性心力衰竭常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定，平均隨訪時(shí)間（11.2±2.4）個(gè)月。結(jié)果顯示：（1）NYHA心功能Ⅰ級(jí)患者從8%上升至31%，Ⅱ級(jí)患者從54%上升至57%，Ⅲ～Ⅳ級(jí)患者從38%下降至11%，P＜0.001。（2）因心力衰竭而住院的患者從23%下降至 5%，P＜0.0001。（3）血腦鈉肽（BNP）＞400pg/ml的患者從55%下降至27%，P＜0.0001。LVEF增加了5.1%，P＜0.0001。（4）歐洲生活質(zhì)量評(píng)分（EQ-5D）從（65±19）分提高至（79±18）分，P＜0.0001。結(jié)果提示，對(duì)常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的慢性心力衰竭患者，加用伊伐布雷定治療1年，能改善患者的癥狀和心力衰竭住院率，提高患者的生活質(zhì)量。

2017年報(bào)道的瑞典注冊(cè)研究，在26 404例慢性心力衰竭患者中，3 741例（14.2%）為SHIFT類型慢性心力衰竭（NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)，LVEF＜40%，竇性心率≥70次/min），22 663例（85.8%）為非SHIFT類型慢性心力衰竭。在6個(gè)月和1年隨訪時(shí)，適宜應(yīng)用伊伐布雷定治療的患者在SHIFT類型慢性心力衰竭患者中分別為89.8%和89.4%；在非SHIFT類型慢性心力衰竭患者中分別為4.6%和4.9%。結(jié)果提示，伊伐布雷定對(duì)大多數(shù)LVEF降低型慢性心力衰竭患者有較好的療效。

此外，INTENSIFY研究、CARVIVA HF研究和BEAUTIFUL研究等結(jié)果均提示伊伐布雷定對(duì)LVEF降低型慢性心力衰竭由較好的療效。而對(duì)于LVEF保留型慢性心力衰竭（HFpEF），根據(jù)近年Komajda等（4 128例）、Bui等（145 221例）和Shang等（14 054例）較大樣本的研究報(bào)道，心率增快是其全因死亡、心血管病死亡和心力衰竭再住院的強(qiáng)危險(xiǎn)因素和（或）預(yù)測指標(biāo)，但是否能應(yīng)用伊伐布雷定減慢心率和改善該型慢性心力衰竭的預(yù)后，尚待進(jìn)一步研究。

4.1.2 急性心力衰竭 歐洲心力衰竭注冊(cè)資料等顯示，在急性心力衰竭住院的患者中，出院時(shí)能達(dá)到竇性心率＜70次/min靶目標(biāo)的患者＜50%。雖則＞80%的急性心力衰竭住院患者均應(yīng)用了β受體阻滯劑，但由于各種原因僅25%的患者達(dá)到了推薦/目標(biāo)劑量。因而，近年來急性心力衰竭患者出院時(shí)心率的預(yù)后意義和急性心力衰竭患者是否可以應(yīng)用伊伐布雷定治療等受到關(guān)注。

加拿大EFECT-HF研究報(bào)道，在9 097例因急性心力衰竭住院的患者中，按出院時(shí)竇性心率水平分為4組。結(jié)果顯示，在隨訪30d中，（1）出院時(shí)竇性心率81～90次/min組和竇性心率＞90次/min組的全因死亡率明顯增高，校正后的優(yōu)勢比（OR）分別為1.59和1.56，P分別為0.003、0.007。心血管病死亡的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增高，校正后的OR分別為1.59和1.65，P 均=0.017。（2）出院時(shí)，心率＞90次/min組因心力衰竭和心血管病再住院的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，校正后的 HR分別為 1.26和 1.29，P分別為 0.021和0.004。在隨訪1年中，亦呈現(xiàn)相似的結(jié)果。而各組間的LVEF無明顯差異（P=0.12）。

美國GWTG-HF多中心研究報(bào)道，在46 217例因急性心力衰竭住院的患者中，LVEF中位數(shù)為48（30～55）%，26 020例為竇性心律，20 197例為心房顫動(dòng)，按出院時(shí)心率水平分為3組。結(jié)果顯示：（1）在隨訪1年中，竇性心律組和心房顫動(dòng)組均隨著心率增快而全因死亡率明顯增高和無事件生存率明顯降低，P均＜0.0001。（2）在心率≥75次/min的患者中，竇性心率和心房顫動(dòng)心率每增加10次/min，30d和1年內(nèi)的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)均明顯增高，校正后30d內(nèi)的HR分別為1.300和1.150，P均＜0.0001；校正后1年內(nèi)的HR分別為1.228和1.049，P分別為＜0.0001和0.0053。

另外，PROTECT研究和EVEREST研究等亦有相似報(bào)道。以上研究結(jié)果均提示，在急性心力衰竭住院的患者中，出院時(shí)較快心率是估測全因死亡、心血管病死亡和心力衰竭惡化再住院等預(yù)后的重要指標(biāo)。

在急性心力衰竭患者中應(yīng)用伊伐布雷定治療的探索，至今僅有單中心、小樣本的隨機(jī)對(duì)照研究和病例報(bào)道。（1）Cavusoglu等報(bào)道，58例LVEF＜35%的急性心力衰竭患者，在常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療的同時(shí)，需要經(jīng)靜脈應(yīng)用多巴胺改善心功能。其中29例在 18h 內(nèi)應(yīng)用多巴胺從 5μg·kg-1·min-1逐漸增加至 15μg·kg-1·min-1時(shí)，平均心率從（81±11）次/min增至（101±16）次/min，P=0.001。而其余 29例在應(yīng)用同樣劑量多巴胺時(shí)，加用了伊伐布雷定7.5mg，平均心率從（82±17）次/min 變至（83±12）次/min，P=0.439，避免了應(yīng)用多巴胺時(shí)心率顯著增快的不良反應(yīng)。（2）ETHIC-AHF研究報(bào)道，71例LVEF＜40%、竇性心率＞70次/min的急性心力衰竭患者，其中38例應(yīng)用了常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)治療（包括β受體阻滯劑），其余33例在常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用了伊伐布雷定（2.5mg/d至7.5mg/12h）。結(jié)果顯示在出院后28d和住院后4個(gè)月時(shí)，伊伐布雷定組的平均心率[（64.3±7.5）次/min、（60.6±7.5）次/min]明顯低于常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療組[（70.3±9.3）次/min、（67.8±8）次/min]，P=0.01、0.004。同時(shí)，在出院后4個(gè)月時(shí)，伊伐布雷定組的LVEF[（44.8±14.4）%]較常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療組[（38.1±6.1）%]增高（P=0.039），腦鈉肽[（259±78）pg/ml]較常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療組[（554±192）pg/ml]降低（P=0.02）。此外，Haghikia等和Barilla等亦有相似的報(bào)道。從以上有限的小樣本初步探索性研究結(jié)果可見，伊伐布雷定對(duì)LVEF降低型急性心力衰竭患者有一定的療效，但是否能作為常規(guī)治療策略之一，尚待多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究始能確定。

4.2 冠心病

4.2.1 慢性穩(wěn)定型心絞痛 2005年、2009年和2014年歐洲藥監(jiān)局反復(fù)批準(zhǔn)伊伐布雷定可應(yīng)用于竇性心率≥70次/min、對(duì)β受體阻滯劑禁忌或不能耐受的慢性穩(wěn)定型心絞痛患者，亦可以與β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用于后者不能完全緩解的慢性穩(wěn)定型心絞痛患者。在2013年ESC穩(wěn)定型冠心病治療指南中，推薦伊伐布雷定可應(yīng)用于經(jīng)短效硝酸酯類、β受體阻滯劑或鈣通道拮抗劑治療后仍有慢性心絞痛或心肌缺血的患者（Ⅱa）。在2014年我國心力衰竭診斷和治療指南中，對(duì)竇性心律的慢性心力衰竭伴心絞痛患者，經(jīng)β受體阻滯劑（或其他替代藥物）治療后仍有心絞痛時(shí)，推薦可加用伊伐布雷定（Ⅰ/A）；對(duì)不能耐受β受體阻滯劑的患者推薦可應(yīng)用伊伐布雷定（Ⅱa/A）。以上資料和國內(nèi)外指南均推薦伊伐布雷定可應(yīng)用于符合適應(yīng)證的慢性穩(wěn)定型心絞痛患者，其臨床研究和證據(jù)如下：

BEAUTIFUL研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的國際多中心研究，在10 917例竇性心率≥60次/min、LVEF＜40%的慢性穩(wěn)定型心絞痛伴慢性穩(wěn)定型有癥狀心力衰竭患者中進(jìn)行，所有患者均進(jìn)行常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，2周后隨機(jī)加用伊伐布雷定（5 479例）和安慰劑（5 438例）對(duì)照研究。中位隨訪時(shí)間19（四分位間距16～24）個(gè)月。結(jié)果顯示，兩組主要終點(diǎn)事件（心血管病死亡、因急性心肌梗死或新發(fā)作/惡化型心力衰竭而住院）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，HR為1.00，P=0.94。但在竇性心率≥70次/min的亞組（5 392例）中，伊伐布雷定組（2 699例）較安慰組（2 693例）的因急性心肌梗死住院的風(fēng)險(xiǎn)降低36%，HR 為 0.64（95%CI 0.49～0.84，P=0.001）；需進(jìn)行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建（coronary revascularisation）的風(fēng)險(xiǎn)降低 30%，HR 為 0.70（95%CI 0.5～0.93，P=0.016）。提示伊伐布雷定對(duì)竇性心率≥70次/min、LVEF＜40%的慢性穩(wěn)定型心絞痛伴慢性穩(wěn)定型有癥狀心力衰竭患者有較好的療效。

2018年，CONTROL-2多中心隨機(jī)研究報(bào)道，在1 104例加拿大心血管學(xué)會(huì)（CCS）Ⅱ或Ⅲ級(jí)穩(wěn)定型心絞痛患者中，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，按4∶1比例隨機(jī)分成伊伐布雷定加β受體阻滯劑治療（876例）和增加β受體阻滯劑至最大耐受劑量組（228例）。在隨訪16周時(shí)，結(jié)果顯示，伊伐布雷定加β受體阻滯劑與最大耐受劑量組比較：（1）緩解至CCSⅠ級(jí)穩(wěn)定型心絞痛的病例明顯增多（37.1%∶28.0%，P=0.017）；（2）恢復(fù)至無心絞痛發(fā)作的病例亦明顯增多（50.6%∶34.2%，P＜0.001）；（3）而哮喘、氣促、低血壓和疲勞等不良事件的發(fā)生率明顯較低（9.4%∶18.4%，P＜0.001）。提示伊伐布雷定加β受體阻滯劑治療慢性穩(wěn)定型心絞痛有較好的療效和較少的不良反應(yīng)。

2018年，Koski等回顧性分析了本世紀(jì)45 000余例穩(wěn)定型心絞痛患者應(yīng)用伊伐布雷定的研究報(bào)道，結(jié)果顯示，伊伐布雷定單藥治療或與β受體阻滯劑合用時(shí)，具有緩解心絞痛、抗心肌缺血和改善生活質(zhì)量的作用，適用于治療不同年齡、性別、心絞痛嚴(yán)重程度、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建、有心肌梗死病史、周圍血管疾病或糖尿病的慢性穩(wěn)定型心絞痛的患者。對(duì)于伴有慢性心力衰竭的穩(wěn)定型心絞痛患者療效更好。

此外，Thorup等、Borer等亦有類似報(bào)道。以上研究提示，慢性穩(wěn)定型心絞痛患者在常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用伊伐布雷定或與β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用，可取得較好的療效和改善預(yù)后。

4.2.2 急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS） （1）在本世紀(jì)O'Connor等9項(xiàng)兔、豬或鼠類急性心肌梗死的實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道中，結(jié)果顯示，伊伐布雷定組較對(duì)照組心肌梗死的范圍縮小、LVEF升高、心肌血流增加、室性心律失常發(fā)生率較低、心室顫動(dòng)閾值升高、死亡率下降和（或）心電圖異常Q波及ST段移位恢復(fù)正常率增加等。（2）在本世紀(jì)Fasullo等7項(xiàng)急性心肌梗死或ACS患者（共599例）應(yīng)用伊伐布雷定的臨床研究報(bào)道中，伊伐布雷定組較β受體阻滯劑組/安慰劑組LVEF升高、左心室收縮末期和舒張末期容積下降、急性左心力衰竭和缺血性事件發(fā)生率降低、高敏C反應(yīng)蛋白（CRP）下降和（或）較β受體阻滯劑耐受性更好等。其中在1項(xiàng)58例小樣本的研究報(bào)道中，結(jié)果顯示伊伐布雷定可安全地應(yīng)用于STEMI并發(fā)心源性休克的患者，且療效較單一的標(biāo)準(zhǔn)治療更好。但伊伐布雷定是否可作為ACS常規(guī)治療的策略之一，尚待進(jìn)行多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究始能確定。

4.3 心律失常及其他

4.3.1 不適當(dāng)竇性心動(dòng)過速（inappropriate sinus tachycardia，IST） 2015 年，ACC、AHA、HRS（心律學(xué)會(huì)）專家共識(shí)推薦伊伐布雷定可治療IST（Ⅱa），但至今僅有小樣本的相關(guān)臨床研究報(bào)道。

Cappato等報(bào)道了21例IST患者，進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的交叉研究。開始時(shí)10例患者服用安慰劑和11例患者服用伊伐布雷定，6周后兩組服用的藥物進(jìn)交叉（互換），總療程12周。結(jié)果顯示，服用伊伐布雷定組較安慰劑組：（1）靜息心率和站立位心率均明顯降低，P分別為0.0117和 ＜0.0001。（2）動(dòng)態(tài)心電圖檢測24h平均心率、白天和夜間平均心率均明顯降低，P分別為0.0010、＜0.0001和＜0.0001。（3）運(yùn)動(dòng)速度和運(yùn)動(dòng)時(shí)間均明顯提高，P分別為0.0156和0.0005。（4）服用伊伐布雷定時(shí)，≥70%的IST相關(guān)癥狀（心肌、乏力、頭暈等）被消除。

Benezet-Mazuecos等報(bào)道，24例IST患者經(jīng)伊伐布雷定治療6個(gè)月后，結(jié)果顯示治療后均較治療前：（1）動(dòng)態(tài)心電圖檢測24h平均心率、平均最高心率和平均最低心率均明顯降低（P均＜0.05）。（2）生活質(zhì)量評(píng)分、體力活動(dòng)和精神狀態(tài)評(píng)分均明顯改善（P均＜0.001）。（3）10例IST患者停用伊伐布雷定1年后復(fù)查動(dòng)態(tài)心電圖，80%的患者心率仍在正常范圍內(nèi)。

2018年，Mathew等匯總分析了9項(xiàng)伊伐布雷定治療IST患者（無結(jié)構(gòu)性心臟?。┑那罢靶匝芯?，共計(jì)145例，隨訪時(shí)間均≥2周。結(jié)果顯示，伊伐布雷定較安慰劑/β受體阻滯劑顯著降低了最快心率和（或）平均靜息心率，完全或相當(dāng)大程度緩解了IST引起的相關(guān)癥狀，明顯改善了生活質(zhì)量。Annamaria等和Ruzieh等亦有相似報(bào)道。

以上小樣本的研究報(bào)道均顯示，伊伐布雷定治療IST安全有效，且優(yōu)于β受體阻滯劑。

4.3.2 其他心律失常等 （1）體位性心動(dòng)過速綜合征（postural orthostatic tachycardia syndrome，POTS）：POTS是一種在直立體位時(shí)發(fā)生心動(dòng)過速的癥候群，常在平臥位或坐位時(shí)緩解。主要表現(xiàn)為患者在站立位時(shí)心率增加＞30次/min，而血壓無明顯改變。近年來，Gee等、Dell Donne等和Barzilai等相繼均小樣本研究報(bào)道，伊伐布雷定能有效治療POTS，使患者在直立體位時(shí)心率明顯下降（P≤0.01～0.007），生活質(zhì)量明顯改善。（2）多巴胺誘發(fā)的心律失常：Mert等報(bào)道，在LVEF＜35%、NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ的心力衰竭患者中，常需要應(yīng)用多巴胺治療，而后者可引發(fā)室性心律失常（頻發(fā)室性期前收縮、成對(duì)型室性期前收縮和非持續(xù)性室性心動(dòng)過速等），在合用伊伐布雷定時(shí)，可分別減少43%小劑量多巴胺（5μg·kg-1·min-1）應(yīng)用時(shí)誘發(fā)的室性心律失常和減少 38%中等劑量多巴胺（10μg·kg-1·min-1）應(yīng)用時(shí)誘發(fā)的室性心律失常。Cavusoglu等報(bào)道，伊伐布雷定能明顯減少應(yīng)用多巴胺時(shí)誘發(fā)的竇性心動(dòng)過速等。（3）Koruth等、Dieks等和Zhang等分別報(bào)道，伊伐布雷定在治療房室折返性心動(dòng)過速消融術(shù)后的持續(xù)性竇性心動(dòng)過速、兒童先天性房室交界性心動(dòng)過速、先天性心臟病術(shù)后頑固性房室交界性心動(dòng)過速、心臟移植術(shù)后持續(xù)竇性心動(dòng)過速等時(shí)，亦有較好的療效。

此外，Correal等、Ameri等、Le Jemtel等 及Bonadei等報(bào)道，伊伐布雷定對(duì)肺動(dòng)脈高壓、慢性阻塞性肺疾病有較好的療效。但以上均為小樣本的研究報(bào)道，伊伐布雷定對(duì)上述疾患的硧切療效尚待進(jìn)一步研究予以甄別。

總之，If離子通道是上個(gè)世紀(jì)80年代新發(fā)現(xiàn)的心臟特征性多離子通道，在該通道中發(fā)生的If電流具有非常重要的起搏功能，對(duì)于維持人體的生命體征和功能，承擔(dān)著關(guān)鍵作用。伊伐布雷定是第1個(gè)應(yīng)用臨床的If通道抑制劑，其具有高度的選擇性和特異性，不良反應(yīng)較少。經(jīng)過近十余年的臨床研究，至今國內(nèi)外已公認(rèn)伊伐布雷定對(duì)LVEF降低型慢性心力衰竭、慢性穩(wěn)定型心絞痛和IST等疾患有較好的療效和明顯改善患者的預(yù)后，其適應(yīng)證也在不斷地試行拓寬中。伊伐布雷定應(yīng)該在臨床實(shí)踐中廣泛地應(yīng)用于有相關(guān)適應(yīng)證的患者，并應(yīng)該進(jìn)一步探索其潛在的臨床應(yīng)用前景。