許雷來(lái) 毛佩瑜 魯東紅

作者單位：浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科（杭州 310006）

異位妊娠是婦產(chǎn)科常見的急腹癥，也是早期導(dǎo)致孕婦死亡的原因之一[1]。異位妊娠約占所有妊娠病的2%[2]。目前甲氨蝶呤（MTX）已成為異位妊娠保守治療的一線藥物[3]。臨床上多采用甲氨蝶呤肌注的方式達(dá)到全身用藥的目的，具體分為單次肌注和多次肌注[4]，單次肌注較多次肌注用藥更加便捷[5]，但對(duì)于這兩種肌注方式在治療異位妊娠的療效優(yōu)劣上以及治療所帶來(lái)的副反應(yīng)發(fā)生率高低上仍存在一定的爭(zhēng)議。筆者收集了關(guān)于單次肌注與多次肌注治療異位妊娠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并從治愈率以及藥物副反應(yīng)方面進(jìn)行Meta分析，以期為保守治療異位妊娠患者合理選擇甲氨蝶呤肌注方式提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 檢索年限從建庫(kù)到2017年8月。中文文獻(xiàn)檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)科技論文數(shù)據(jù)庫(kù)、臨床醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，外文文獻(xiàn)檢索PUBMED、EMBASE、Cochrane圖書館。按各數(shù)據(jù)庫(kù)的特點(diǎn)采取相應(yīng)的檢索策略和檢索，中文檢索詞包括“異位妊娠”、“輸卵管妊娠”、“甲氨蝶呤”、“肌注”、“宮外孕”、“劑量”。英文檢索詞包括“ectopic pregnancy”、“tubal pregnancy”、“MTX”、“methotrexate”、“intramuscular”、“dose”。此外，手工檢索文獻(xiàn)相關(guān)紙質(zhì)雜志，截止時(shí)間至2017年7月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象為臨床診斷為異位妊娠患者，且生命體征穩(wěn)定，符合保守治療指征；（2）干預(yù)措施僅為單次、兩次及多次（＞2次）肌注甲氨蝶呤；（3）主要研究結(jié)局為治愈率，次要研究結(jié)局為藥物副反應(yīng)發(fā)生率以及重復(fù)用藥率；（4）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）半隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)；（2）采用其他治療方法治療異位妊娠的試驗(yàn)；（3）結(jié)局指標(biāo)無(wú)治愈率的試驗(yàn)。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料提取 采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)[6]，主要內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性和選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他來(lái)源。通過2名系統(tǒng)評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。交叉核對(duì)，對(duì)判定結(jié)果不一致的文獻(xiàn)，經(jīng)過討論協(xié)商達(dá)成共識(shí)。

1.4 數(shù)據(jù)分析 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供Rev Man5.3軟件進(jìn)Meta分析[7]。對(duì)計(jì)數(shù)資料，采用軟件推薦的相對(duì)危險(xiǎn)度比值比（oddsratio，OR），以 95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，連續(xù)變量資料采用均數(shù)差（mean differenc，MD）以95%CI表示。若合并研究間存在異質(zhì)（P＜0.1，I2≥50%），尋找異質(zhì)性原因，并采用亞組分析，若未找到異質(zhì)性原因，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，若合并研究間無(wú)異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），則采用固定效應(yīng)模型。采用漏斗圖檢驗(yàn)發(fā)表偏倚，采用隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型進(jìn)行結(jié)果的敏感性分析。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 共檢出相關(guān)研究347篇，排除重復(fù)檢索、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等，初步篩選出文獻(xiàn)21篇，仔細(xì)閱讀二次篩選文獻(xiàn)的全文，最終15項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)被納入本研究，共納入患者1564例，其中單次肌注甲氨蝶呤組799例，多次肌注甲氨蝶呤組765例。納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其中兩項(xiàng)研究[10-11]較好的描述了隨機(jī)序列的產(chǎn)生以及分配隱藏；三項(xiàng)研究[10-11，13]較好的實(shí)施了盲法，包括對(duì)研究者及受試者施盲以及對(duì)研究結(jié)局的盲法評(píng)價(jià)；其余納入的研究缺少盲法或缺少隨機(jī)序列的產(chǎn)生及分配隱藏。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床治愈率 共納入15項(xiàng)研究，納入總病例數(shù)1564例，單次肌注甲氨蝶呤組799例，多次肌注甲氨蝶呤組765例。異質(zhì)性檢驗(yàn)示P=0.02；I2=48%，提示上述研究存在輕度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)值OR=1.60［95%CI（1.05～2.45），Z=2.17，P=0.03＜0.05］（圖 1），菱形完全居于中線的右側(cè)，提示甲氨蝶呤單次肌注組治愈率高于多次肌注組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03＜0.05）。異質(zhì)性處理采用亞組分析，結(jié)果示：（1）甲氨蝶呤單次肌注組治愈率低于兩次肌注組，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.19＞0.05）（圖 2）。（2）甲氨蝶呤單次肌注組治愈率高于多次（＞2次）肌注甲氨蝶呤組，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）（圖 2）。

表1 納入研究的基本特征和主要結(jié)局指標(biāo)

圖1 單次肌注與多次肌注甲氨蝶呤臨床治愈率比較

2.3.2 臨床副反應(yīng)率 共納入13項(xiàng)研究，納入總病例數(shù)1340例，單次肌注甲氨蝶呤組685例，多次肌注甲氨蝶呤組655例。異質(zhì)性檢驗(yàn)示P=0.71；I2=0%，提示上述研究存在同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)值 OR=0.63［95%CI（0.48～0.81），Z=3.49，P=0.0005］（圖 3），菱形完全居于中線的左側(cè)，提示甲氨蝶呤單次肌注組副反應(yīng)率低于多次肌注組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0005＜0.05）。

2.3.3 重復(fù)用藥率 共納入2項(xiàng)研究，納入總病例數(shù)179例，單次肌注甲氨蝶呤組92例，多次肌注甲氨蝶呤組87例。異質(zhì)性檢驗(yàn)示P=0.79；I2=0%，提示上述研究存在同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)值 OR=3.06［95%CI（1.15～8.17），Z=2.23，P=0.03］（圖4），菱形完全居于中線的右側(cè)，提示甲氨蝶呤單次肌注組重復(fù)用藥率高于多次肌注組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03＜0.05）。

3 討 論

目前對(duì)異位妊娠的治療以手術(shù)為主，但手術(shù)往往導(dǎo)致輸卵管受損或切除，致使生育能力下降。對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的患者，應(yīng)用甲氨蝶呤治療可以減少對(duì)輸卵管管壁的損傷，增加輸卵管的復(fù)通率[23]。臨床甲氨蝶呤的肌注方式常分為單次肌注和多次肌注兩種，Tabatabaii等[24]認(rèn)為單次肌注更加方便、經(jīng)濟(jì)，且產(chǎn)生的副反應(yīng)更少，但由于缺乏大樣本的臨床研究，仍存在一定的爭(zhēng)議。本次Meta分析，共納入15項(xiàng)研究，結(jié)果顯示MTX單次肌注組在治愈率上顯著高于多次肌注組（P=0.03＜0.05），但存在輕度異質(zhì)性。對(duì)異質(zhì)性處理采用亞組分析后發(fā)現(xiàn)單次肌注MTX組治愈率顯著高于多次肌注（＞2次）組（P＜0.01），但與2次MTX肌注組的比較中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.19>0.05）。本研究結(jié)果與Mol等[25]的Meta分析結(jié)果不一致，究其原因可能為后者僅納入2項(xiàng)研究，一定程度上影響了Meta分析的結(jié)果。副反應(yīng)方面，相較于MTX多次肌注組，MTX單次肌注組的副反應(yīng)率更低。重復(fù)用藥率方面，MTX單次肌注組重復(fù)用藥率較MTX多次肌注組高。Barnhart等[26]認(rèn)為2次MTX肌注的治療方法結(jié)合單次肌注與多次肌注的優(yōu)點(diǎn)，使得治療更加有效及安全。但本研究結(jié)果提示，2次MTX肌注治療相較于單次肌注方式并未在安全性以及治愈率上有顯著性的優(yōu)勢(shì)，在重復(fù)用藥率上由于納入文獻(xiàn)僅兩篇也無(wú)法對(duì)2次MTX肌注治療方法進(jìn)行客觀的評(píng)價(jià)。

圖2 單次肌注與兩次、多次肌注甲氨蝶呤臨床治愈率比較

圖3 單次肌注與多次肌注甲氨蝶呤臨床副反應(yīng)率比較

圖4 單次肌注與多次肌注甲氨蝶呤重復(fù)用藥率比較

本研究雖納入較多的文獻(xiàn)，但仍存在一定局限性：（1）納入研究中僅3篇為較高質(zhì)量的文獻(xiàn)，其余大多數(shù)研究并未在文中提及盲法和隨機(jī)序列的產(chǎn)生及分配隱藏，一定程度上降低了納入研究的質(zhì)量；（2）國(guó)外的研究過少，存在研究納入不全的可能；（3）納入患者的異位妊娠診斷標(biāo)準(zhǔn)不一，對(duì)結(jié)局有一定影響。

綜上所述，甲氨蝶呤單次肌注的療效優(yōu)于多次肌注，且單次肌注藥物副反應(yīng)發(fā)生率更低，具有較高的安全性，但仍存在重復(fù)用藥的可能。由于本次Meta分析納入的研究大部分為中低質(zhì)量的研究，本研究結(jié)果只能屬于初步結(jié)論，尚待更多的多中心、高質(zhì)量、設(shè)計(jì)更為嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證其療效與安全性。