周 芳， 莊愛(ài)霞， 馮壽琴， 曾慶宏， 殷 樂(lè)， 聶紅霞， 姜建東

腦血管病變是目前人類三大死因之一，尤其是急性缺血性腦血管病，具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率和緩慢恢復(fù)的特點(diǎn)。由于缺血性腦卒中的病因復(fù)雜，不同病因類型的患者急性期處理、預(yù)后、轉(zhuǎn)歸和二級(jí)預(yù)防方案均存在差異，因此正確合理分型對(duì)患者的個(gè)體化治療、病情演變預(yù)測(cè)、危險(xiǎn)因素的篩查、預(yù)防措施的加強(qiáng)等方面具有重要意義。在多種缺血性腦卒中的分型方法中，TOAST(the Trial of Org 10172 in Acute Stoke Treatment)分型[1]目前已逐步成為一種公認(rèn)有效的分型方法，根據(jù)臨床表現(xiàn)和相應(yīng)的檢查把缺血性腦卒中的病因分為五類：大動(dòng)脈粥樣硬化、心源性栓塞、小動(dòng)脈閉塞、其他原因?qū)е碌哪X梗死和不明原因腦梗死，其中未發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)致病因素的腦梗死的病因歸類為不明原因，因此又稱為隱源性腦卒中(cryptogenic ischemic stroke，CIS)。隨著診斷評(píng)估技術(shù)的進(jìn)步，這些隱匿的病因逐漸被發(fā)現(xiàn)，主要包括：卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)、陣發(fā)性房顫、主動(dòng)脈弓或降主動(dòng)脈斑塊脫落等。其中CIS患者的PFO的發(fā)生率達(dá)40%以上，其發(fā)病機(jī)制主要是反常性栓塞(paradoxical embolism，PE)，即靜脈血栓途經(jīng)心臟右向左分流(right-to-left shunt，RLS)通過(guò)PFO到動(dòng)脈循環(huán)，造成腦栓塞。通過(guò)比較伴有右向左分流的腦梗死與房顫所致腦栓塞患者在人口學(xué)資料、腦血管病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素、梗死灶影像學(xué)等方面的差異，可以幫助我們進(jìn)一步識(shí)別隱源性卒中。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)收集2012年12月～2014年12月間入住我科急性腦梗死患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性腦梗死診斷符合1995年第四次全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)；(2)完善血生化、頭部核磁、心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖、心臟彩超、下肢血管彩超等檢查；(3)對(duì)隱源性腦卒中患者進(jìn)行經(jīng)顱多普勒超聲發(fā)泡試驗(yàn)(c-TCD)檢查；(4)按TOAST分型，選出伴有右向左分流的腦梗死與房顫所致腦栓塞患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)動(dòng)靜脈血管畸形、煙霧病、大動(dòng)脈炎、動(dòng)脈夾層分離、高凝狀態(tài)、術(shù)后狹窄引起的缺血性卒中；(2)嚴(yán)重肝腎功能障礙、嚴(yán)重感染、腫瘤、癲癇或妊娠；(3)病情嚴(yán)重、不能耐受、不能配合完成檢查；(4)臨床資料不完整，無(wú)法進(jìn)行病因?qū)W和危險(xiǎn)因素分析。本研究為回顧性分析，不涉及倫理學(xué)問(wèn)題。

1.2 臨床資料登記 詳細(xì)記錄入組患者的性別、年齡、既往史(高血壓、糖尿病、冠心病、卒中等)、卒中家族史、吸煙史、飲酒史以及血糖(隨機(jī)、空腹)、糖化血紅蛋白、D-二聚體(D-Dimer，DD)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(fibrinogen degradation products，F(xiàn)DP)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)g)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、尿酸(uric acid，UA)、血脂等血液生化指標(biāo)。高齡定義為年齡≥60歲。高血壓定義為既往有明確高血壓史或入院后收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg。糖尿病定義為既往存在明確糖尿病史或入院后空腹血糖≥7.0 mmol/L或(和)隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。冠心病定義為存在心絞痛和(或)心肌梗死史。吸煙定義為吸煙時(shí)間≥5 y(包括目前吸煙或已戒煙者)，每天吸煙≥10支。飲酒定義為有酗酒史，每日乙醇攝人量超過(guò)60 g持續(xù)12 m以上(包括目前飲酒或已戒酒者)。高脂血癥定義為有明確高脂血癥史目前正接受降脂治療或符合下列條件之一：總膽固醇(total cholesterol，TC)>3.1 mmol/L，甘油三脂(total triglyceride，TG)>1.7 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C)>3.1 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)<1.0 mmol/L。高同型半胱氨酸血癥定義為血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)>15.0 μmol/L。

1.3 c-TCD檢查方法

1.3.1 a檢查儀器 以色列RIMG TNTRA-VIEW型經(jīng)顱多譜勒超聲診斷儀，2MHz探頭。檢查由神經(jīng)功能檢查科正規(guī)訓(xùn)練后的醫(yī)師實(shí)施。

1.3.2 操作步驟 (1)患者仰臥于床上，檢查前令患者練習(xí)Valsalva動(dòng)作要領(lǐng)。(2)安裝栓子監(jiān)測(cè)設(shè)備，采用單通道或雙通道單深度，主要監(jiān)測(cè)一側(cè)或雙側(cè)大腦中動(dòng)脈，深度設(shè)置在50～60 mm，由于氣栓信號(hào)強(qiáng)，與背景差別大，適當(dāng)減小增益即可。(3)在患者的右肘靜脈留置通路，連接三通管，在三通管一端安裝10 ml裝滿0.9%氯化鈉的注射器。取10 ml注射器2支，1支裝9 ml0.9%氯化鈉，1支裝1 ml空氣，通過(guò)三通管將2支注射器相連，然后將2支注射器來(lái)回推注10余次，使空氣與0.9%氯化鈉充分混合，成為氣泡與0.9%氯化鈉的混合體，最后將氣泡與0.9%氯化鈉的混合體存于1支注射器，稱之為激活0.9%氯化鈉。(4)將充分混合后的激活的0.9%氯化鈉(2～3S)注射5 ml，及三通管一端10 ml的0.9%氯化鈉(2～3S)注射5 ml。(5)注射后20S內(nèi)，觀察微氣泡(MB)信號(hào)。(6)重復(fù)2次。(7)再次將充分混合后的激活的0.9%氯化鈉(2～3S)注射5 ml，及三通管一端10 ml的0.9%氯化鈉(2～3S)注射5 ml，5S后行Valsalva動(dòng)作，觀察20S微氣泡(MB)信號(hào)。(8)重復(fù)1次。如果在基礎(chǔ)狀態(tài)下大腦中動(dòng)脈內(nèi)檢查到少量或沒(méi)有檢查到微泡，則要結(jié)合Valsalva動(dòng)作重復(fù)檢查；若在基礎(chǔ)狀態(tài)下就能檢測(cè)到大量的微泡信號(hào)，就不需作Valsalva動(dòng)作，以避免產(chǎn)生氣體栓塞。

1.3.3 診斷采用ICC(The International Consensus Criterria) 陰性：無(wú)微栓子信號(hào)；Ⅰ級(jí)：1～10個(gè)微栓子信號(hào)；Ⅱ級(jí)：大于10個(gè)微栓子信號(hào)但未形成雨簾；Ⅲ級(jí)：形成雨簾。(均指單側(cè)大腦中動(dòng)脈檢測(cè)栓子數(shù))。將Ⅰ-Ⅲ級(jí)均定義為伴有右向左分流，微栓子陰性者為不伴有右向左分流。

1.4 頭部核磁共振檢查 入組患者均在發(fā)病2 w內(nèi)完成頭部的核磁共振檢查，包括T1、T2、DWI、MRA等。應(yīng)用DWI結(jié)果判定急性期的腦梗死。根據(jù)腦動(dòng)脈供血區(qū)域分為前循環(huán)腦梗死、后循環(huán)腦梗死、前+后循環(huán)腦梗死。根據(jù)急性腦梗死的數(shù)量分成：?jiǎn)我还Ｋ涝?皮質(zhì)/皮質(zhì)下小于15 mm、皮質(zhì)/皮質(zhì)下大于等于15 mm)、多發(fā)梗死灶(小的分散、大的融合)。

1.5 神經(jīng)功能缺損評(píng)價(jià) 采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，在患者入院后即刻和出院時(shí)進(jìn)行NIHSS評(píng)分。

2 結(jié) 果

研究期間共收治缺血性腦卒中患者613例，初步篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者。其中，房顫所致腦栓塞患者53例；隱源性腦卒中130例，完善c-TCD檢查，陽(yáng)性患者53例。

2.1 研究對(duì)象的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線資料 房顫所致腦梗死患者(對(duì)照組)和c-TCD檢查陽(yáng)性腦梗死患者(實(shí)驗(yàn)組)在年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、紅細(xì)胞壓積、血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，(P>0.05)(見(jiàn)表1)。

2.2 急性腦梗死影像學(xué)特征 見(jiàn)表2，總結(jié)了兩組患者的急性梗死灶影像學(xué)特征。c-TCD檢查陽(yáng)性腦梗死患者組與房顫所致腦梗死患者組病灶血管分布均以前循環(huán)多見(jiàn)，以大腦中動(dòng)脈分布區(qū)為主，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者多發(fā)梗死灶比較，房顫組多見(jiàn)大的融合病灶，實(shí)驗(yàn)組多見(jiàn)于單個(gè)大于15 mm皮質(zhì)/皮質(zhì)下梗死灶(P<0.05)

2.3 臨床癥狀特征 c-TCD檢查陽(yáng)性腦梗死患者組在臨床表現(xiàn)上較房顫所致腦梗死患者組輕(P<0.05)。

表1 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組兩組患者臨床資料的比較

表2 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組兩組患者核磁病灶的比較

表3 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組兩組患者NIHSS評(píng)分的比較

3 討 論

迄今為止，臨床上卒中主要以TOAST分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型，其中隱源性卒中包括以下3種情況：經(jīng)常規(guī)診斷評(píng)估后仍未發(fā)現(xiàn)明確病因、診斷評(píng)估不充分、以及存在多個(gè)潛在病因。本研究通過(guò)完善相關(guān)血液學(xué)化驗(yàn)及影像學(xué)檢查，篩選出隱源性卒中患者共130例，占比為21.2%，完善c-TCD檢查，53例陽(yáng)性(40.8%)，與既往研究基本一致[2]。這一結(jié)果顯示，c-TCD檢查是隱源性卒中安全有效的檢查方法，可以明顯提升隱源性卒中的病因檢出率，更好的進(jìn)行TOAST分型，指導(dǎo)二級(jí)預(yù)防。分析c-TCD陽(yáng)性的隱源性卒中患者發(fā)現(xiàn)，這類患者與房顫所致腦栓塞患者比較，發(fā)病年齡低，傳統(tǒng)的腦血管病危險(xiǎn)因素包括高血壓病、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸、吸煙、飲酒等同樣少見(jiàn)。這提示年輕腦梗死患者，缺乏傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病、房顫時(shí)，可能更需要進(jìn)行c-TCD、經(jīng)食道超聲等檢查來(lái)協(xié)助明確病因。

臨床上依據(jù)TOAST分型可將缺血性卒中分為不同的亞型，其中心源性腦栓塞大約占30%，不僅如此，在大約占30%～40%的隱源性卒中病例中，有高達(dá)60%的病例可能在之后明確為心源性栓塞，這提示我們需要完善c-TCD、經(jīng)食道超聲檢查來(lái)進(jìn)一步鑒別。既往研究表明，頭部MRI上不同的表現(xiàn)通常能夠提示卒中的病因，而MRI上多個(gè)缺血灶通常與心源性栓塞相關(guān)[3]。本研究提示，比較兩組患者，房顫所致的多發(fā)梗死灶多見(jiàn)，c-TCD陽(yáng)性組的隱源性腦梗死多發(fā)病灶少見(jiàn)。心源性卒中常常提示大面積腦梗死，本研究提示房顫所致腦栓塞病灶以大面積梗死灶多見(jiàn)；c-TCD陽(yáng)性組的隱源性腦梗死病灶以皮質(zhì)/皮質(zhì)下區(qū)域多見(jiàn)，表現(xiàn)為單個(gè)≥15 mm的病灶，這與Boutet等[4]的研究主要針對(duì)青-中年腦梗死患者，發(fā)現(xiàn)合并FPO的腦梗死患者在DWI上多表現(xiàn)為單發(fā)的非區(qū)域性梗死，皮質(zhì)下大于15 mm部位一致。Boutet等[4]認(rèn)為PFO相關(guān)腦梗死更易累及大腦后動(dòng)脈分布區(qū)域，Lamy等[5]則認(rèn)為小腦上動(dòng)脈供血區(qū)在PFO相關(guān)的腦梗死患者中更易受累及，另外還有多項(xiàng)研究比較了PFO相關(guān)的腦梗死與其他病因(如心源性栓塞、動(dòng)脈夾層)所致腦梗死，均發(fā)現(xiàn)PFO相關(guān)梗死灶多位于后循環(huán)的皮質(zhì)及皮質(zhì)下區(qū)域[5～7]，而本研究提示c-TCD陽(yáng)性組的隱源性腦梗死患者及房顫所致腦栓塞患者均以前循環(huán)多見(jiàn)，特別以大腦中動(dòng)脈分布區(qū)為主。

NIHSS量表，用于急性腦卒中治療研究評(píng)估神經(jīng)功能缺失情況，是目前世界上較通用、簡(jiǎn)明易行的腦卒中評(píng)價(jià)量表，較客觀，操作性強(qiáng)，比較c-TCD陽(yáng)性組的隱源性腦梗死及房顫所致腦栓塞患者NIHSS評(píng)分，c-TCD陽(yáng)性組分值低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示c-TCD陽(yáng)性組腦梗死患者臨床癥狀輕。

本研究顯示c-TCD陽(yáng)性組中有2例患者NIHSS評(píng)分0分，頭部核磁DWI提示額葉和頂葉皮質(zhì)小梗死灶，這與既往研究提示皮質(zhì)下無(wú)癥狀腦梗死及白質(zhì)病變可能與反常性栓塞有關(guān)。本研究不足在于樣本量少、病灶大小及分布難以進(jìn)行細(xì)化分析，而且患者未能進(jìn)行經(jīng)食道超聲檢查，無(wú)法進(jìn)一步檢測(cè)RLS陽(yáng)性對(duì)于預(yù)測(cè)PFO的準(zhǔn)確性。經(jīng)顱多普勒發(fā)泡試驗(yàn)簡(jiǎn)便易行，未來(lái)應(yīng)用空間廣闊，需開展多中心、大樣本研究，以探討隱源性缺血性腦卒中不同病因的影像特點(diǎn)。