謝慧 張瑾

耳鳴 (Tinnitus)是指患者自覺耳中或頭顱鳴響然而周圍環(huán)境中并無相應(yīng)的聲源的病證[1]。近年來,由于社會(huì)的發(fā)展和人們生活方式的改變,發(fā)病率有逐 年上升的趨勢(shì)。 由于耳鳴的主觀性特征,其發(fā)病機(jī)制至今不清,目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚缺乏有確切療效的治療方法。尋求更為有效的手段防治耳鳴成為全球關(guān)注的焦點(diǎn)和難點(diǎn)。

本病迄今尚無特效、理想治療方法,美國(guó)《耳鳴臨床應(yīng)用指南(Clinical Practice Guideline:Tinnitus)》[2],針對(duì)臨床應(yīng)用于耳鳴的八類治療方法——教育與咨詢,助聽器評(píng)估,聲治療,認(rèn)知行為療法,藥物治療,膳食補(bǔ)充,針灸,經(jīng)顱磁刺激等分別進(jìn)行了評(píng)價(jià)。其中,對(duì)于針灸治療,指南認(rèn)為因?yàn)樽C據(jù)級(jí)別不足無法作出評(píng)價(jià)[2]。

越來越多的臨床證據(jù)顯示出針灸治療該病的優(yōu)勢(shì)在于提供了除藥物治療之外的有效地替代治療方法,能夠減輕癥狀,提高生活質(zhì)量,減少藥物的使用和潛在的副作用,更加符合患者的意愿。同時(shí),有學(xué)者認(rèn)為針灸治療耳鳴其可能的原因有:阻止毛細(xì)胞壞死;改善局部血液循環(huán);提高耳蝸功能;提高聽中樞皮層誘發(fā)電位波幅。雖然其機(jī)制還有待進(jìn)一步研究,但是其療效是肯定的[3]。針灸方法多種多樣,加之針灸本身具有特殊性,故本研究?jī)H對(duì)近年針刺治療耳鳴的臨床研究加以分析,以便為臨床決策提供一定的證據(jù),同時(shí)為進(jìn)一步的臨床研究提供一定的方法學(xué)建議。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)資料選擇標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類型:臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(random clinical trial ,RCT)。語種限中、英文。(2)研究對(duì)象:以耳鳴為主訴且臨床確診的患者,不論性別、年齡、種族及嚴(yán)重程度等差異。(3)干預(yù)措施:以針刺為干預(yù)措施;以假針刺或西藥或中藥為對(duì)照措施的試驗(yàn)。選穴、手法、治療時(shí)間不限。(4)療效判定標(biāo)準(zhǔn):①總有效率;②治療前后癥狀評(píng)分;③耳鳴殘疾評(píng)估量表(tinnitus handicap inventory,THI) ;④視覺評(píng)分量表(visual analog scales,VAS);⑤針刺治療出現(xiàn)的副反應(yīng)情況。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)排除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、無對(duì)照試驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。(2)妊娠或哺乳期、月經(jīng)期婦女;合并嚴(yán)重的心腦血管疾病、肝、腎、血液系統(tǒng)疾病患者;有出血傾向的患者。(3)針刺以外的其他刺激穴位的干預(yù)措施,如穴位埋線等多種方法進(jìn)行的治療。

1.2 文獻(xiàn)檢索方法

英文檢索:以acupuncture/acupuncture and moxibustion,tinnitus/neurogenic tinnitus,clinical trials,randomized controlled trials,檢索Ovid LWW、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索:以針刺/針灸、耳鳴/神經(jīng)性耳鳴、隨機(jī)、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為關(guān)鍵詞檢索CNKI、VIP、WanFang、CBM。檢索時(shí)限均為從建庫(kù)至2018年6月。

文獻(xiàn)的篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià):由2位評(píng)價(jià)員按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料和評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。如遇分歧則由兩位評(píng)價(jià)員討論解決。資料提取的主要內(nèi)容包括:一般資料(試驗(yàn)名稱、作者等)、基線資料 (年齡、性別、嚴(yán)重度、病程等)、干預(yù)措施資料(治療方法、劑量、療程,對(duì)照措施等)、結(jié)局資料(死亡、殘廢、事件數(shù)等)以及質(zhì)量資料(隱藏、盲法、隨訪等)。然后采用Cochrane Handbook 5.0提供的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具[4]及改良Jadad量表[5]評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的質(zhì)量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用比值比(odds ratio,OR)及95%CI為分析統(tǒng)計(jì)量。各研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn),并用I2衡量異質(zhì)性大小。若異質(zhì)性檢驗(yàn)出現(xiàn)I2<50%或P>0.05,說明無顯著異質(zhì)性,選擇固定效應(yīng)模型;若I2>50%或P<0.05,說明有顯著異質(zhì)性,可選擇隨機(jī)效應(yīng)模型或進(jìn)行亞組分析,若異質(zhì)性過大,無法解決,放棄進(jìn)行meta分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

文獻(xiàn)初檢發(fā)現(xiàn)1024篇相關(guān)文獻(xiàn),通過閱讀題目及摘要后,初納入216篇有關(guān)針刺治療耳鳴的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。經(jīng)過再次閱讀文獻(xiàn)摘要及正文,確定有15個(gè)[7-19]RCT共1153名患者(治療組581名,對(duì)照組572名)符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)篩選和納入流程(見圖1)。

圖1

2.2 納入研究的基本特征

(1)干預(yù)措施:按干預(yù)措施不同分為5個(gè)亞組。亞組1:試驗(yàn)組為針刺治療,對(duì)照組為假針刺治療,共納入3篇RCT[6-8]。亞組2:治療組為針刺治療,對(duì)照組為西藥治療,共納入5篇RCT[9-13]。亞組3:治療組為針刺治療,對(duì)照組為中藥治療,共納入2篇RCT[9,14]。亞組4:治療組為針刺加西藥治療,對(duì)照組為西藥治療,共納入2篇RCT[15,16]。亞組5:治療組為針刺加中藥治療,對(duì)照組為中藥治療,共納入3篇RCT[14,17,18]。

(2)療效和安全性評(píng)價(jià):分別從以下方面來評(píng)價(jià)治療效果及安全性:①癥狀的改善:有12篇RCT[9-18]使用總有效率作為療效衡量指標(biāo);有2篇RCT[17,18]采用治療前后癥狀評(píng)分評(píng)價(jià);有1篇RCT[13]采用THI評(píng)價(jià);有2篇RCT[6,7]通過VAS評(píng)價(jià)。②有2篇RCT[7,11]報(bào)道不良反應(yīng)。

(3)從證候類型來看:15篇RCT[6-18]均未描述耳鳴的證候類型。

(4)穴位使用情況來:針刺治療耳鳴的穴位使用情況:共有17個(gè)主穴和7個(gè)配穴,共計(jì)24個(gè)穴位,頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果如下:使用4次以上共6個(gè)主穴,名稱及頻次為聽宮(9),聽會(huì)(9),耳門(8),翳風(fēng)(7),風(fēng)池(6),中渚(4);使用頻次為2次的穴位共5個(gè)(百會(huì)、頸夾脊穴、內(nèi)關(guān)、外關(guān)、俠溪);使用頻次為1次的穴位共6個(gè)(角孫、完骨、腦戶、顱息、四神聰、顳后線)。其中1項(xiàng)研究[10]使用了配穴:肝膽火旺配太沖、丘墟;風(fēng)邪侵襲配曲池、外關(guān)、合谷;腎虛氣弱配腎俞、太溪。

(5)療程與隨訪:1項(xiàng)[7]研究療程為5天,2項(xiàng)[8,15]研究療程為3周,7項(xiàng)[9,10,12,13,14,17,18]研究療程為4周,2項(xiàng)[11,16]研究療程未提及。15項(xiàng)研究中2項(xiàng)[6,7]報(bào)告了隨訪情況,隨訪時(shí)長(zhǎng)為1個(gè)月。

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

(1)質(zhì)量評(píng)價(jià):Jadad計(jì)分在3分及以上的RCT有1篇[8],3分以下的有12篇[6,7,9-18]。

(2)方法學(xué)質(zhì)量等級(jí):A級(jí)的試驗(yàn)有1篇[8],B級(jí)12篇[6,7,9-18]。①隨機(jī)分配方法:15項(xiàng)試驗(yàn)中,6項(xiàng)試驗(yàn)[8,11,13-15,16]采取了正確的隨機(jī)方法,3項(xiàng)[13-15]研究采用隨機(jī)數(shù)字表法,2項(xiàng)[8,11]研究采用簡(jiǎn)單抽樣隨機(jī)法,1項(xiàng)[16]研究采用Microsoft Excel隨機(jī)量表。②隨機(jī)分配方案隱藏:15項(xiàng)[6-18]研究均未報(bào)道。 ③盲法應(yīng)用:僅3項(xiàng)試驗(yàn)[6-8]采取了雙盲,但未交代具體情況,其余試驗(yàn)的盲法情況不清楚。④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性:3項(xiàng)試驗(yàn)[14,15,17]報(bào)告的分組數(shù)與結(jié)果分析例數(shù)相同;15項(xiàng)試驗(yàn)[6-18]均無失訪與退出人數(shù)。⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果:15項(xiàng)[6-18]研究均未發(fā)現(xiàn)選擇性報(bào)道。⑥其它偏倚來源:11項(xiàng)研究中,15項(xiàng)研究[6-18]均未報(bào)告受試者流程圖及樣本含量估算過程;15項(xiàng)研究[6-18]均報(bào)告了基線可比(P≥0.05);有2項(xiàng)研究[8,12]報(bào)告了有基金支持;其余均未報(bào)告上述相關(guān)內(nèi)容。具體各試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖2。

2.4 療效及安全性評(píng)價(jià)

由于納入研究中采取的干預(yù)措施不能統(tǒng)一,故根據(jù)干預(yù)措施的不同進(jìn)行亞組分析來評(píng)價(jià)針刺對(duì)耳鳴的療效及安全性。

(1)針刺治療與西藥治療

納入5個(gè)研究[9-13],合計(jì)樣本量為358例,其中4項(xiàng)[9-12]研究以臨床有效率為療效衡量工具,1項(xiàng)[13]研究以THI評(píng)分為療效標(biāo)準(zhǔn),報(bào)道了針刺對(duì)比西藥治療前后耳鳴癥狀改善的情況,故收集其數(shù)值變量并將這5個(gè)研究作為一個(gè)亞組進(jìn)行合并分析。5個(gè)研究的病例數(shù)及有效人數(shù)詳見圖3。

圖2

比較針刺治療組與西醫(yī)治療組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=3.65,P=0.46,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析,合并效應(yīng)量OR=0.26,95%CI[0.16～-0.42],可以認(rèn)為針刺治療能改善耳鳴患者癥狀。圖中可以看出納入研究的OR、95%CI均位于無效線左側(cè),表明該研究有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見圖3)。

(2)針刺治療與中藥治療

納入2個(gè)研究[9,14],合計(jì)樣本量為122例,其中研究均采用總有效率作為主要結(jié)局指標(biāo),故將其合并后進(jìn)行總有效率分析。

比較針刺治療組與中藥治療組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=0.86,P=0.35,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析,合并效應(yīng)量OR=0.35,95%CI為[0.17～-0.74],可以認(rèn)為針刺治療能改善耳鳴患者的癥狀。圖中可以看出納入研究的OR、95%CI均位于無效線左側(cè),表明該研究有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見圖4)。

(3)針刺+西藥治療與西藥治療

納入2個(gè)研究[15-16],合計(jì)樣本量為155例,以有效率為療效衡量工具報(bào)道了針刺+西藥對(duì)比西藥治療前后耳鳴癥狀改善的情況,故收集其數(shù)值變量并將這2個(gè)研究作為一個(gè)亞組進(jìn)行合并分析。2個(gè)研究的病例數(shù)及有效人數(shù)詳見圖5。

比較針刺+西藥治療組與西醫(yī)治療組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=1.78,P=0.18,I2=44%),采用固定效應(yīng)模型,分析合并效應(yīng)量OR=0.36,95%CI為[0.14～-0.90],可以認(rèn)為針刺治療能改善耳鳴患者的癥狀。圖中可以看出納入研究的OR、95%CI均位于無效線左側(cè),表明該研究有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見圖5)。

圖3 針刺治療與西藥治療耳鳴總有效率比較的meta分析

圖4 針刺治療與中藥治療耳鳴總有效率比較的meta分析

圖5 針刺+西藥治療與西藥治療耳鳴總有效率比較的meta分析

(4)針刺+中藥治療與中藥治療

納入3個(gè)研究[14,17-18],合計(jì)樣本量為334例,其中1項(xiàng)[14]研究以有效率為療效衡量工具,2項(xiàng)[17-18]研究以癥狀評(píng)分為療效標(biāo)準(zhǔn),報(bào)道了針刺+中藥對(duì)比中藥治療前后耳鳴癥狀改善的情況,故收集其數(shù)值變量并將這3個(gè)研究作為一個(gè)亞組進(jìn)行合并分析。3個(gè)研究的病例數(shù)及有效人數(shù)詳見圖6。

圖6 針刺+中藥治療與中藥治療耳鳴總有效率比較的meta分析

比較針刺+中藥治療組與中醫(yī)治療組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=0.91,P=0.63,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析,合并效應(yīng)量OR=0.30,95%CI為[0.17～-0.50],可以認(rèn)為針刺治療能改善耳鳴患者的癥狀。圖中可以看出納入研究的OR、95%CI均位于無效線左側(cè),表明該研究有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見圖6)

(5)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

本次研究納入的關(guān)于針刺的15篇RCT中,僅有2篇RCT[7,11]提及對(duì)不良反應(yīng)的觀察,其假設(shè)的不良反應(yīng)觀察指標(biāo)包括“暈針、滯針、斷針”、“局部血腫感染膿腫及針后其他不適感后遺癥”、“疲勞、心悸、頭暈、頭痛、失眠等癥狀”,研究[7,11]描述性地說明了副反應(yīng)發(fā)生的例數(shù),并得出“針刺無明顯副反應(yīng)”、“無需特殊處理”等結(jié)論,可以認(rèn)為尚無明確證據(jù)表明針刺會(huì)產(chǎn)生對(duì)耳鳴患者產(chǎn)生明顯影響患者生存質(zhì)量及疾病預(yù)后轉(zhuǎn)歸的不良反應(yīng)。

(6)發(fā)表性偏倚的識(shí)別

因?yàn)楸狙芯考{入的研究異質(zhì)性較大,經(jīng)亞組分析,以相同的結(jié)局指標(biāo)為衡量工具的研究中雖然異質(zhì)性較小,但因文獻(xiàn)數(shù)量少,所以不宜采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表性偏倚的分析。

3 討論

3.1 療效分析

針刺對(duì)耳鳴的治療日益成為熱點(diǎn),但對(duì)其療效評(píng)價(jià)結(jié)論不一。本研究對(duì)針刺治療耳鳴的有效率、癥狀積分及安全性等方面進(jìn)行定性及Meta分析定量評(píng)價(jià)。結(jié)果如下:Meta分析示:針刺治療在有效率、降低THI積分方面優(yōu)于西藥,針刺治療在有效率方面優(yōu)于中藥,針刺+西藥治療在有效率方面優(yōu)于西藥,針刺+中藥治療在有效率、降低癥狀積分方面優(yōu)于中藥。定性分析結(jié)果示:針刺配合常規(guī)治療能有效提高對(duì)耳鳴患者生活質(zhì)量的改善程度。

綜上,大部分研究結(jié)果對(duì)針刺療效持肯定態(tài)度。針灸是中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的一部分,中醫(yī)重視整體觀和辨證施治。耳鳴的病因病機(jī)有風(fēng)邪侵襲、痰濕困結(jié)、肝氣郁結(jié)、脾胃虛弱、心血不足、腎元虧虛等。在本研究納入的文獻(xiàn)中,僅有1篇文獻(xiàn)注重辨證施治,根據(jù)患者的不同病因病機(jī)選用適當(dāng)?shù)呐溲?以提高針刺療效。因?yàn)楸敬蜗到y(tǒng)評(píng)價(jià)納入的研究較少,而且納入的研究中因?yàn)楦深A(yù)措施的不同,以及采用的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的差異,這也在一定程度上影響了本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論的強(qiáng)度。同時(shí),由于文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊,該結(jié)論亦不能確信,還需大量高質(zhì)量的RCT研究來證實(shí)。

3.2 安全性分析

納入研究中,雖然只記錄不良反應(yīng)發(fā)生的個(gè)數(shù)并對(duì)不良反應(yīng)的詳細(xì)情況進(jìn)行報(bào)告,未做相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,但是均未提示針刺治療耳鳴過程中會(huì)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。多數(shù)研究只關(guān)注了不良反應(yīng)的個(gè)數(shù),不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度卻未量化分析。

3.3 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性

①納入研究樣本量偏小,缺乏大樣本和多中心的寫作研究,且文獻(xiàn)質(zhì)量不高。②納入研究數(shù)量有限,缺乏如專題會(huì)議記錄、未發(fā)表文獻(xiàn)等,可能會(huì)遺漏部分陰性研究結(jié)果而造成發(fā)表偏倚。③納入研究?jī)H限于中、英文文獻(xiàn),可能導(dǎo)致語言偏倚。④納入研究診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一,許多的研究報(bào)告對(duì)耳鳴的診斷僅憑癥狀作出。⑤納入的研究針灸穴位選取不一致,進(jìn)針數(shù)量、方向、角度、深度、誘發(fā)的反應(yīng)(得氣或提插反應(yīng))、針刺手法、留針時(shí)間、針的類型(材料、規(guī)格和制造商)的不同,針灸醫(yī)師從業(yè)經(jīng)驗(yàn),均可能導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)實(shí)施偏倚。⑥納入研究對(duì)照組干預(yù)措施中藥物的不同,往往將不同西藥對(duì)照視為等同,未對(duì)其分開進(jìn)行比較,可能導(dǎo)致偏倚。⑦納入的研究證候類型辨證與否是療效成敗的關(guān)鍵,多數(shù)研究不講究辨證,采用統(tǒng)一的穴位施治,可能導(dǎo)致實(shí)施偏倚。⑧納入的研究療效指標(biāo)不全,現(xiàn)研究多以有效率為主要評(píng)價(jià)指標(biāo),輔以癥狀體征評(píng)分等主觀指標(biāo),輕視了生活質(zhì)量、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等客觀指標(biāo)的參考,可能導(dǎo)致偏倚。⑨納入研究安全性指標(biāo)不完善,研究中對(duì)所發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)均只報(bào)道了不良反應(yīng)的個(gè)數(shù)及其癥狀表現(xiàn),缺乏客觀量化其嚴(yán)重程度的指標(biāo),同時(shí)大部分研究并無隨訪,難以說明其長(zhǎng)期的安全性問題,上述數(shù)據(jù)的缺乏均可導(dǎo)致偏倚。⑩納入研究療程和隨訪時(shí)間的不同,造成報(bào)道的結(jié)局時(shí)點(diǎn)不一致,可能導(dǎo)致時(shí)間效應(yīng)偏倚,有的甚至沒有隨訪時(shí)間,無法判斷其長(zhǎng)期療效和復(fù)發(fā)率。

3.4 展望

針刺治療耳鳴越來越受到國(guó)際重視,如何確定該療法的療效亟待解決。由于納入的研究存在以上偏倚的可能性,要得到更可靠的證據(jù),還需要更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)證實(shí)針刺治療耳鳴的療效、安全性及經(jīng)濟(jì)性。今后的研究應(yīng)該盡量充分考慮現(xiàn)有研究的局限性,設(shè)計(jì)更加完善,特別注意通過下幾點(diǎn)提高方法學(xué)質(zhì)量:詳細(xì)報(bào)告隨機(jī)序列的產(chǎn)生和分配隱藏、盲法的實(shí)施、樣本量估計(jì)、組間均衡性等;重視陰性結(jié)果的報(bào)告,以減少發(fā)表偏倚等;規(guī)范診斷標(biāo)準(zhǔn);參照《針刺臨床試驗(yàn)干預(yù)措施報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)(STRICTA)》[19]制定干預(yù)措施;重視細(xì)節(jié)操作,如切勿將常規(guī)西藥治療視為一個(gè)整體,忽略了常規(guī)治療中藥物的組成、劑量、配伍濃度等;補(bǔ)充隨訪時(shí)間,確定療程;重視辨證施治;研究結(jié)果應(yīng)適當(dāng)重視相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)以及與患者生活質(zhì)量密切相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)等;重視治療的不良反應(yīng)報(bào)告的規(guī)范化。