何 鋒 徐衛(wèi)國 黃小強

（江西億友藥業(yè)有限公司，江西撫州331800）

0 引言

自2015年9月1日國家食品藥品監(jiān)督管理總局的第14號令《藥品醫(yī)療器械飛行檢查辦法》正式實施以來，我國加大了對于藥品醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的飛行檢查力度和頻率。

本文通過對國家食品藥品監(jiān)督管理總局網(wǎng)上通報的化學原料藥及其制劑、生物制品的GMP飛行檢查案例進行客觀分析，總結(jié)了案例中的主要缺陷和問題，并提出了面對飛行檢查的幾點建議，希望能為化學原料藥及其制劑、生物制品生產(chǎn)企業(yè)規(guī)范管理及迎接飛行檢查提供參考。

1 GMP飛行檢查的定義、檢查范圍及內(nèi)容

1.1 定義

藥品醫(yī)療器械飛行檢查是指食品藥品監(jiān)督管理部門針對藥品和醫(yī)療器械研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用等環(huán)節(jié)開展的不預(yù)先告知的監(jiān)督檢查。

1.2 檢查范圍

符合下列情形之一的，食品藥品監(jiān)督管理部門可以開展藥品醫(yī)療器械飛行檢查：（1）投訴舉報或者其他來源線索表明可能存在質(zhì)量安全風險的；（2）檢驗發(fā)現(xiàn)存在質(zhì)量安全風險的；（3）藥品不良反應(yīng)或者醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測提示可能存在質(zhì)量安全風險的；（4）對申報資料真實性有疑問的；（5）涉嫌嚴重違反質(zhì)量管理規(guī)范要求的；（6）企業(yè)有嚴重不守信記錄的；（7）其他需要開展飛行檢查的情形。

1.3 檢查內(nèi)容

檢查組到達檢查現(xiàn)場后，檢查人員出示相關(guān)證件和受食品藥品監(jiān)督管理部門委派開展監(jiān)督檢查的執(zhí)法證明文件，通報檢查要求及被檢查單位的權(quán)利和義務(wù)。

被檢查單位及有關(guān)人員應(yīng)當及時按照檢查組要求，明確檢查現(xiàn)場負責人，開放相關(guān)場所或者區(qū)域，配合對相關(guān)設(shè)施設(shè)備的檢查，保持正常生產(chǎn)經(jīng)營狀態(tài)，提供真實、有效、完整的文件、記錄、票據(jù)、憑證、電子數(shù)據(jù)等相關(guān)材料，如實回答檢查組的詢問。

檢查組應(yīng)當詳細記錄檢查時間、地點、現(xiàn)場狀況等；對發(fā)現(xiàn)的問題應(yīng)當進行書面記錄，并根據(jù)實際情況收集或者復(fù)印相關(guān)文件資料，拍攝相關(guān)設(shè)施設(shè)備及物料等實物和現(xiàn)場情況，采集實物以及詢問有關(guān)人員等；詢問記錄應(yīng)當包括詢問對象姓名、工作崗位和談話內(nèi)容等，并經(jīng)詢問對象逐頁簽字或者按指紋確認。

需要抽取成品及其他物料進行檢驗的，檢查組可以按照抽樣檢驗相關(guān)規(guī)定抽樣或者通知被檢查單位所在地食品藥品監(jiān)督管理部門按規(guī)定抽樣。

2 2016—2017年GMP飛行檢查及證書收回情況

在2016—2017年的GMP飛行檢查中，共有328張GMP證書被收回，具體情況如表1所示。

3 國家藥監(jiān)局對化學原料藥的GMP飛行檢查案例通報

3.1 都江堰市某制藥廠的原料藥（熊膽粉）生產(chǎn)存在的問題

3.1.1 上次跟蹤檢查的嚴重缺陷部分內(nèi)容整改不到位

（1）高效液相色譜儀工作站未實行三級權(quán)限管理，試驗人員均使用管理員賬號登錄進行操作；跟蹤審查日志未開啟；檢驗數(shù)據(jù)未進行備份；RH-FD-15m2真空冷凍干燥機參數(shù)控制系統(tǒng)未進行權(quán)限設(shè)置，進入機房的人員均可隨意更改系統(tǒng)參數(shù)。

（2）針對“成品檢驗和穩(wěn)定性考察檢驗的電腦系統(tǒng)時間多次修改”這一缺陷，企業(yè)采取的整改措施為不準修改、加強培訓管理。企業(yè)對該缺陷發(fā)生的原因分析不到位，未對修改系統(tǒng)時間后的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)進行對比分析及風險評估，根據(jù)風險評估結(jié)果，采取相應(yīng)的糾正預(yù)防措施進行糾正。

3.1.2 企業(yè)未按照批準的工藝進行生產(chǎn)

（1）現(xiàn)行干燥工藝與再注冊工藝不一致。企業(yè)2015年7月的再注冊資料顯示干燥工藝為熱風干燥，但自2017年11月12日恢復(fù)生產(chǎn)以來，干燥工藝采用冷凍干燥，企業(yè)未做相關(guān)研究，未做提高質(zhì)量標準等的變更備案。

（2）恢復(fù)生產(chǎn)后的工藝與驗證批工藝不一致。企業(yè)僅對熊膽粉驗證批（批號171101、171102、171103）使用ZD-150×10板框式多層壓濾器進行混合過濾，自恢復(fù)生產(chǎn)后的其他批次的生產(chǎn)均未使用該板框式多層壓濾器。

3.1.3 質(zhì)量管理體系不能有效運行

（1）企業(yè)現(xiàn)有QA人員1人，QC人員1人，質(zhì)量負責人兼職QA、QC部分工作。

（2）QC人員對部分包材不取樣，不檢驗，直接發(fā)檢驗合格報告。

（3）關(guān)鍵崗位人員不能履行職責，生產(chǎn)負責人、質(zhì)量負責人未有效審核批生產(chǎn)記錄。例如：171104、171105、171106、171107批次熊膽粉的成品放行審核單中，審核放行時間早于成品檢驗報告時間，審核放行單不經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人審核簽字就放行，審核人簽字均為打印。

（4）2017年，企業(yè)增加真空冷凍干燥機、二維混合機、四頭高速粉劑灌裝線、高速貼標機等設(shè)備；車間布局進行了調(diào)整，發(fā)生重大變更，為申報備案，雖然做了相關(guān)驗證，但質(zhì)量管理部門未進行變更管理，無變更申請、變更記錄、變更后的評估、CAPA等變更控制內(nèi)容。

3.1.4 確認與驗證工作存在問題

（1）未對變更的主要工藝參數(shù)進行確認，例如：熊膽汁投料量由150kg變更為140～160kg、熱烘干燥時間由48h變更為48～60h、干燥后收率由大于9%變更為7%～12%。

（2）凍干機組未進行清潔驗證，混合過濾設(shè)備及其管道清潔未進行驗證。

表1 2016—2017年GMP飛行檢查及證書收回情況

（3）新增設(shè)備NFFGX-50型全自動粉劑灌裝壓塞旋（軋）蓋機未進行確認及備案。

（4）企業(yè)現(xiàn)行熊膽粉生產(chǎn)工藝規(guī)程（冷凍干燥15kg/批）的熊膽汁投料量為140～160kg，但是部分批次熊膽汁投料量增加（批號171201、171202、171205、171208、180101、180105投料量為170kg，批號171210投料量為178kg，批號171203、171204、171206、180104、180105投料量為180kg），企業(yè)未進行工藝驗證。

（5）原料熊膽汁的冷鏈運輸條件、儲存期限未經(jīng)過確認。

3.2 遼寧某公司原料藥（磷酸鋁）生產(chǎn)存在的問題

3.2.1 質(zhì)量受權(quán)人未能履行成品放行職責

磷酸鋁產(chǎn)品放行審核由原料藥車間主任對《批生產(chǎn)記錄審核》和《批包裝記錄審核》進行審核簽字，《批質(zhì)量評價放行表》由QA主任審核放行。

3.2.2 物料放行問題

在干燥室內(nèi)操作臺下的抽屜發(fā)現(xiàn)有負責人已經(jīng)簽名的69頁空白物料檢驗報告單。

3.2.3 文件管理問題，出現(xiàn)同一名稱不同編號的兩個文件

出現(xiàn)兩個《原料四車間多品種共線生產(chǎn)質(zhì)量風險評估》文件，內(nèi)容基本一致。文件編號分別為：QR-2017-001、QR-2017-009，而檢查企業(yè)“質(zhì)量風險管理臺賬登記表”記錄的《原料四車間多品種共線生產(chǎn)質(zhì)量風險評估》文件編號為QR-2017-009，QR-2017-001則為《計算機化系統(tǒng)驗證風險評估》的文件編號，且兩份文件均有審核及簽名。

3.2.4 批生產(chǎn)記錄問題，關(guān)鍵操作未在生產(chǎn)記錄中體現(xiàn)

《磷酸鋁生產(chǎn)工藝規(guī)程》要求對中間品干燥X小時，隔Y小時適當降溫后攪拌1次，但在生產(chǎn)記錄中未有體現(xiàn)攪拌的操作。《磷酸鋁烘干崗位標準操作規(guī)程》中規(guī)定的磷酸鋁濕品烘干前的處理步驟未在干燥工序的批生產(chǎn)記錄中寫明，操作工人實際處理過程未記錄。

3.3 無錫市某公司的西咪替丁原料藥生產(chǎn)存在的問題

3.3.1 實驗室管理不符合要求，部分數(shù)據(jù)不真實

（1）西咪替丁原料藥紅外鑒別圖譜201706048批、201706055批和201704003批雷同；201706017批、201706015批雷同；201704024批、201704025批和201706037批雷同。

（2）部分檢驗設(shè)備不能滿足現(xiàn)有產(chǎn)品檢驗需要，紅外主機、HPLC主機硬盤損壞，數(shù)據(jù)無備份；GC配置偏低，未配置工作站，相應(yīng)圖譜記錄時間不真實，顯示為“1909年”。

（3）實驗室發(fā)現(xiàn)空白但已簽名的原始檢驗記錄。

3.3.2 批生產(chǎn)記錄不真實，同一人同一時間段在不同車間進行操作

（1）西咪替丁粗品（批號201801045）胺化工段某操作與西咪替?。ǔ善放?01801016）精烘包工段某操作時間部分重合，操作者均為同一人。

（2）胺化干品（批號201712047）胺化工段某操作與西咪替?。ǔ善放?01712029）精烘包工段某操作時間部分重合，操作者均為同一人。

（3）胺化干品（批號201710048）胺化工段某操作與西咪替?。ǔ善放?01710021）精烘包工段某操作時間部分重合，兩個工段操作者為同一人、復(fù)核者為同一人。

3.4 江西某企業(yè)的鹽酸林可霉素原料藥生產(chǎn)存在的問題

該企業(yè)從其他生產(chǎn)廠家或經(jīng)銷商處購進鹽酸林可霉素原料藥進行銷售，聲稱銷往國外，但企業(yè)提供的銷往國外的鹽酸林可霉素原料藥入庫發(fā)運記錄和出口明細均未按照GMP要求管理，不能提供出口相關(guān)手續(xù)和證明文件，不能追溯并核實外購的鹽酸林可霉素原料藥流向。

3.5 陜西某公司的雙氯芬酸鈉原料藥生產(chǎn)存在的問題

3.5.1 未按工藝規(guī)程進行生產(chǎn)

雙氯芬酸鈉工藝規(guī)程規(guī)定，每批批量為300kg，分為3個亞批生產(chǎn)，每亞批投粗品105kg。但該企業(yè)的雙氯芬酸鈉批生產(chǎn)記錄顯示，每批批量為1000kg，分為2個亞批生產(chǎn)，每亞批投粗品537kg和538kg，每批批量與亞批投粗品量均違反工藝規(guī)程。

3.5.2 物料管理混亂

（1）雙氯芬酸鈉粗品實際購入數(shù)量與原輔料臺賬記錄數(shù)量不一致。2017年以來企業(yè)購入雙氯芬酸鈉粗品170000kg，生產(chǎn)使用數(shù)量與結(jié)存數(shù)量相加為111000kg，其余59000kg不能說明使用情況或流向。

（2）部分批次的雙氯芬酸鈉批生產(chǎn)記錄中的成品數(shù)量、倉庫的出入庫臺賬數(shù)量與倉庫保管員手工記錄的流水賬顯示數(shù)量不一致。

3.5.3 質(zhì)量管理部門不能嚴格履行職責

（1）針對雙氯芬酸鈉的生產(chǎn)批量、混合方式的變更以及關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的變更，企業(yè)未履行相應(yīng)變更程序。

（2）關(guān)于部分批次雙氯芬酸鈉粗品，企業(yè)提供了2份檢驗報告及記錄，其請驗日期、報告日期相同，但檢驗數(shù)據(jù)存在不同。

3.6 湖北某公司的酮洛芬生產(chǎn)存在的問題

涉嫌違法銷售未取得《藥品生產(chǎn)許可證》的3批原料藥酮洛芬。檢查發(fā)現(xiàn)，2015年該企業(yè)的《藥品生產(chǎn)許可證》在尚未增加湖北省黃岡武穴市田鎮(zhèn)馬口醫(yī)藥化工園區(qū)生產(chǎn)地址時就生產(chǎn)了3批酮洛芬，包括KPO-150601、KPO-150602、KPO-150603，共450kg。其中，KPO-150601、KPO-150602批次已于2016年3月17日銷售完，KPO-150603批次分別于2016年4月1日和5月26日將部分產(chǎn)品銷售至3家單位，剩余75kg于2016年11月10日發(fā)往車間用于生產(chǎn)KPO-161101批次。

3.7 湖北某公司的棓丙酯生產(chǎn)存在的問題

3.7.1 質(zhì)量管理體系不能有效運行

（1）公司質(zhì)量管理人員不足。全公司僅有QA人員1人，QC人員4人，具有藥學相關(guān)學歷的人員只有6人。

（2）棓丙酯（批號：C002-161001M至C002-170602M）連續(xù)8批批生產(chǎn)記錄中，崗位配料表的QA檢查項、車間負責人、清場合格證檢查人等記錄均為同一人簽名。

（3）自上次GMP認證后，未填寫偏差、OOS結(jié)果、采取的糾正和預(yù)防措施等記錄。

（4）未對廠房設(shè)施進行變更控制。例如：新建陰涼成品庫、將原陰涼成品庫改為試劑庫、將原常溫成品庫改為粗品庫、在液體庫中存放固體物料和建筑材料等均未進行變更控制。

（5）棓丙酯原料藥自2015年2月以來共生產(chǎn)了11批，至今未進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析。

3.7.2 物料質(zhì)量控制不完整

（1）參與反應(yīng)的主要物料正丙醇未按注冊申報資料的質(zhì)量標準進行全項目檢驗，缺少折光率和水分項目的檢驗。

（2）將棓丙酯生產(chǎn)酯化反應(yīng)過程中產(chǎn)生的餾出液視為正丙醇回收投入下批使用，未建立回收正丙醇質(zhì)量標準，且在棓丙酯批生產(chǎn)記錄中沒有回收正丙醇的數(shù)量、編號等信息。

（3）室外倉庫存放的正丙醇（批號：Y021-160901）庫存數(shù)量與臺賬數(shù)量不一致。

（4）固體原料庫中硫氰酸銨（批號：170601）的個別包裝袋有破損，部分外包裝表面有可見污漬，未按要求進行驗收清潔處理，未對破損情況進行調(diào)查及記錄。

（5）未對正丙醇、對甲苯硫磺、沒食子酸的供應(yīng)商進行審計，缺少供應(yīng)商資質(zhì)檔案。

3.7.3 數(shù)據(jù)可靠性問題

（1）中心化驗室中高效液相色譜儀（島津SPD-10A，QC-002）的計算機日志顯示該公司存在修改系統(tǒng)時間的行為。

（2）空白批記錄未受控發(fā)放。

（3）高效液相色譜儀（QC042）及FTIR650傅里葉變換紅外光譜儀（QC006）未對人員權(quán)限進行分級，計算機系統(tǒng)時間可修改；高效液相色譜儀（DC002）僅設(shè)置開機密碼，且為3人公用。

4 國家藥監(jiān)局對化學藥品制劑的GMP飛行檢查案例通報

4.1 武漢某公司色甘酸鈉滴眼液生產(chǎn)存在的問題

色甘酸鈉滴眼液品種生產(chǎn)、質(zhì)量控制與GMP要求有嚴重偏離，記錄存在真實性問題，質(zhì)量體系不能有效運行。該企業(yè)存在違規(guī)返工問題，色甘酸鈉滴眼液（批號17010403）成品貨位卡上用鉛筆記錄“生產(chǎn)部2017年5月23日拖走返工”。企業(yè)對重新自檢時可見異物不符合規(guī)定的2批色甘酸鈉滴眼液（16120406、17010403）進行了返工，涉及開盒、撕簽、燈檢、包裝工序，未充分調(diào)查可見異物不合格原因，未充分評估返工過程對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生的影響，僅記錄重新燈檢、包裝工序，但無產(chǎn)品出庫、開盒、撕簽記錄。

4.2 哈爾濱某公司的長春西汀注射劑生產(chǎn)存在的問題

（1）注射用長春西汀處方與注冊工藝中的處方輔料用量不一致。原申報處方中，注射用長春西?。ㄒ?guī)格：30mg）輔料甘露醇用量為每支270mg，現(xiàn)行處方中為每支75mg。

（2）注射用長春西?。ㄒ?guī)格：30mg）現(xiàn)行工藝與注冊工藝相比，在配制、除菌過濾、凍干工藝方面存在不一致情況。

4.3 福建某公司的硫酸慶大霉素片生產(chǎn)存在的問題

（1）購進使用不符合《中國藥典》（2015年版）標準的硫酸慶大霉素原料藥生產(chǎn)硫酸慶大霉素片并上市銷售。

（2）偽造、更換硫酸慶大霉素原料藥生產(chǎn)企業(yè)標簽，偽造原料藥硫酸慶大霉素生產(chǎn)企業(yè)檢驗報告書。

（3）關(guān)鍵質(zhì)量管理人員用已經(jīng)檢驗合格的原料藥硫酸慶大霉素樣品，替換掉取樣人員所取樣的樣品，導(dǎo)致檢驗結(jié)果不真實。

（4）違法購進、使用出口歐盟的執(zhí)行BP2002/EP4標準的原料藥硫酸慶大霉素生產(chǎn)硫酸慶大霉素片的操作過程中，企業(yè)關(guān)鍵管理人員不能依法依規(guī)履職盡責。

（5）QC主管既負責原輔料檢驗報告書的簽發(fā)，又負責原輔料的審核放行。

4.4 廣西某公司的硫酸慶大霉素片生產(chǎn)存在的問題

檢查發(fā)現(xiàn)，2016年11月該企業(yè)最后購進的一批硫酸慶大霉素原料藥（批號：1404030，長治中寶制藥有限公司生產(chǎn)），因物料發(fā)放失誤用于生產(chǎn)，發(fā)現(xiàn)后未及時采取糾正措施，套用之前已檢驗合格的煙臺只楚藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的硫酸慶大霉素原料藥（批號：160610265），偽造煙臺只楚藥業(yè)有限公司的增值稅發(fā)票、留樣記錄、出入庫臺賬、檢驗報告單、4批硫酸慶大霉素片（批號：161103、161104、161105、161106）的批生產(chǎn)記錄等一系列票據(jù)及記錄。經(jīng)抽樣檢驗，目前發(fā)現(xiàn)硫酸慶大霉素片（批號：150801）檢驗不符合《中國藥典》標準。

4.5 江蘇某公司藥品生產(chǎn)主要存在的問題

4.5.1 非激素類產(chǎn)品與激素類產(chǎn)品共線生產(chǎn)未進行評估，缺少防止交叉污染的措施

（1）一、二區(qū)激素類生產(chǎn)線，與非激素類產(chǎn)品共線共用生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備進行生產(chǎn)，企業(yè)采用階段性生產(chǎn)方式，但2016年12月的《第二區(qū)域激素類生產(chǎn)普通類利巴韋林配液清潔驗證》文件（編號：VP-SJ-CV015-1601）顯示，選擇的活性成分殘留目標物是利巴韋林。

（2）企業(yè)沒有對一、二區(qū)激素類生產(chǎn)線共線生產(chǎn)的激素與非激素產(chǎn)品的安全性、可靠性進行有效評估。

（3）未制定階段性生產(chǎn)管理規(guī)程及激素和非激素品種更換生產(chǎn)的有效清潔規(guī)程。

（4）《濾芯管理規(guī)程》規(guī)定，藥液配制粗濾用的鈦棒濾芯、藥液配制冗余除菌過濾用的0.22μm聚醚砜濾芯、藥液配制終端除菌過濾用的0.22μm聚醚砜濾芯在每批使用后清潔滅菌，可重復(fù)使用，更換周期分別為每年和每5批；規(guī)定濾芯專用，但未明確是生產(chǎn)區(qū)專用，還是生產(chǎn)線專用，還是品種專用。抽查二區(qū)《濾芯使用記錄》（編號：PD0014-R01-01）顯示，0.22μm聚醚砜濾芯分生產(chǎn)區(qū)使用，每5批產(chǎn)品更換一次，未區(qū)分品種，且二區(qū)存在共線生產(chǎn)激素與非激素產(chǎn)品情況，企業(yè)未出示濾芯清潔驗證報告。

4.5.2 數(shù)據(jù)可靠性問題

（1）現(xiàn)場檢查時，脫包間（房間01-01-22）查見低硼硅玻璃安瓿的物料狀態(tài)標識上當日發(fā)放記錄未及時填寫，物料狀態(tài)標識數(shù)量與現(xiàn)場實物不一致。安瓿物料狀態(tài)標識中的初始量123.72萬支、《安瓿傳遞窗使用記錄》中顯示安瓿使用量約117.6萬支及現(xiàn)場剩余量19萬支，三者數(shù)量不平衡。

（2）燈檢已結(jié)束，《燈檢工段原始記錄》未及時記錄，操作人員已簽名，但燈檢數(shù)、不合格數(shù)等均未填寫，且無法從燈檢機上獲得相關(guān)數(shù)據(jù)。

（3）洗瓶批生產(chǎn)記錄中洗瓶工序要求填寫洗瓶槽內(nèi)水溫50～60℃，記錄中填寫為具體溫度值，如54℃，但現(xiàn)場未見溫度測量設(shè)備。員工表述該溫度為手觸摸洗瓶槽外溫估計所得。

4.5.3 未按規(guī)程操作

（1）企業(yè)《激素類產(chǎn)品防污染操作規(guī)程》（PD-0037，第1版，2010-08-30生效）規(guī)定激素生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)只能進行激素類品種的生產(chǎn)，檢查現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)小容量注射劑車間一區(qū)、二區(qū)均標識激素生產(chǎn)車間，但均有非激素產(chǎn)品生產(chǎn)，如利巴韋林注射劑17020311批、17020411批在一區(qū)生產(chǎn)，利巴韋林注射劑17020321批、17011121批在二區(qū)生產(chǎn)。

（2）一區(qū)燈檢室（編號：01-01-83），1號智能型全自動燈檢機（燈檢品種為地塞米松磷酸鈉注射液，批號17070211）設(shè)備故障進行維修，無偏差報告和記錄。

4.6 天津某公司頭孢克洛顆粒生產(chǎn)存在的問題

4.6.1 頭孢克洛顆粒存在質(zhì)量風險隱患

（1）2015年9月廣東省梅州市梅江區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局市場抽檢發(fā)現(xiàn)，該企業(yè)頭孢克洛顆粒20140602批含量不合格，企業(yè)在調(diào)查不充分的情況下即推斷不合格原因為流通環(huán)節(jié)儲存不當。2015年11月廣東省汕尾市食品藥品檢驗所檢驗又發(fā)現(xiàn)該企業(yè)20140307批頭孢克洛顆粒含量、酸度、溶出度不合格，企業(yè)聲稱相關(guān)記錄及資料已被天津市濱海新區(qū)市場和質(zhì)量監(jiān)督管理局調(diào)走，現(xiàn)場未能提供。

（2）頭孢克洛顆粒（0.25g，批號：20150501）持續(xù)穩(wěn)定性考察的9個月時間點含量檢測結(jié)果為89.57%，低于質(zhì)量標準（90.0%～110.0%），企業(yè)未開展調(diào)查。企業(yè)表示該批產(chǎn)品12個月、18個月含量檢測結(jié)果符合規(guī)定，分別為91.8%、92.07%。2017年1月該企業(yè)提交的整改材料中顯示，認為該批產(chǎn)品存在安全隱患，決定實施召回。

4.6.2 物料來源和質(zhì)量控制存在風險

（1）企業(yè)頭孢克洛的質(zhì)量標準及檢驗操作規(guī)程中對有關(guān)物質(zhì)項規(guī)定：“任何單個雜質(zhì)峰的峰面積之和不得超過1.8%”，而該企業(yè)不符合《中國藥典》（2015年版）頭孢克洛有關(guān)物質(zhì)項的規(guī)定：“單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積的0.5%，各雜質(zhì)峰面積和不得大于對照溶液主峰面積的2.0%”。

（2）關(guān)鍵原料藥進廠檢驗把關(guān)不嚴，供應(yīng)商審計工作存在較大偏差。

（3）YL-44-1607006批頭孢克洛一次進貨10桶，未按企業(yè)《原輔料取樣標準操作規(guī)程》規(guī)定取樣，應(yīng)取4桶，實際僅取1桶。

（4）關(guān)鍵原料藥頭孢克洛僅對經(jīng)銷商進行現(xiàn)場審計，未按GMP要求對生產(chǎn)商Lupin Limited進行審計。對頭孢克洛顆粒部分批次產(chǎn)品市場抽檢發(fā)現(xiàn)不合格，且本次檢查明確提出存在此缺陷的情況下，整改措施仍未計劃對頭孢克洛供應(yīng)商進行現(xiàn)場審計。

4.6.3 部分生產(chǎn)設(shè)備使用后清潔不徹底

檢查現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)有藥粉殘留，存在污染和交叉污染風險。例如：器具存放間的物料轉(zhuǎn)運軟管、壓力罐等清潔不徹底。

4.6.4 投料損耗增投值改變，未執(zhí)行變更控制程序

2016年7月，頭孢克洛顆粒（0.125g規(guī)格）的投料損耗增投值從1%變?yōu)?%，投料量由101%調(diào)整至103%，未執(zhí)行變更控制程序。

企業(yè)解釋因YL-44-1607006批頭孢克洛原料粒度變化導(dǎo)致過篩損耗增大，故增加投料量，但整改措施不足，未考慮加強對頭孢克洛原料的質(zhì)量控制。

5 國家藥監(jiān)局對生物制品的GMP飛行檢查案例通報

5.1 杭州某技術(shù)開發(fā)有限公司存在的問題

5.1.1 偽造產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量過程控制數(shù)據(jù)

杭州某醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司偽造中間品和成品檢測數(shù)據(jù)、豬全血分離的血漿微生物限度檢測數(shù)據(jù)、豬血冷藏車運輸溫度記錄、純化水系統(tǒng)驗證微生物限度檢測數(shù)據(jù)、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗培養(yǎng)室溫度監(jiān)測數(shù)據(jù)、潔凈區(qū)空氣監(jiān)測數(shù)據(jù)、上市批次的凍干工藝批生產(chǎn)記錄等，并掩蓋不合格產(chǎn)品真實原因的有關(guān)數(shù)據(jù)，篡改QC實驗室計算機系統(tǒng)時間等。

5.1.2 使用不符合質(zhì)量標準的原材料、中間體及半成品進行投料

（1）采用微生物檢測不合格的血漿進行試驗批次投料生產(chǎn)。

（2）采用乙醇殘留量、細菌內(nèi)毒素、凝固活力、微生物限度、純度、氯化鋇殘留量不合格的中間體和pH值、蛋白濃度、酶活力不合格的半成品進行投料。

5.1.3 實際生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品注冊工藝不一致

經(jīng)比對原注冊申報工藝、已批準的《豬源纖維蛋白黏合劑制造及檢定規(guī)程》（YBS00202012）、生產(chǎn)批記錄與企業(yè)現(xiàn)行工藝規(guī)程《豬源纖維蛋白黏合劑制造工藝規(guī)程》，以及注冊申報資料、注冊核查有關(guān)驗證批記錄，產(chǎn)品實際生產(chǎn)工藝的催化劑活化工序存在反復(fù)活化操作的行為，與產(chǎn)品的注冊批準工藝不一致。

5.1.4 生產(chǎn)工藝及批量變更未進行相關(guān)研究

（1）催化劑精制工序由6000分子量的超濾膜變更為10000分子量的超濾膜包，無驗證數(shù)據(jù)支持此變更。

（2）催化劑超濾工序中重復(fù)超濾，未進行相關(guān)驗證研究。

（3）主體膠純化及精制工序變更濾芯組合，由濾芯變更為濾餅，除菌過濾工序材質(zhì)由PVDF變更為PES，未進行相關(guān)驗證研究或驗證數(shù)據(jù)不充分。

（4）溶解液批量由2萬瓶變更至4萬瓶，未進行相關(guān)驗證研究。

5.2 廣東某生物制藥公司存在的問題

5.2.1 人血白蛋白注冊數(shù)據(jù)真實性問題

檢查發(fā)現(xiàn)，企業(yè)用于申報生產(chǎn)的9個批次的人血白蛋白長期穩(wěn)定性考察3個月、6個月、加速試驗6個月的大部分鋁離子實際檢測結(jié)果高于《中國藥典》規(guī)定的不得高于200μg/L的標準，與注冊申報數(shù)據(jù)不符。

5.2.2 上市后的持續(xù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)可靠性問題

檢查人血白蛋白上市后持續(xù)穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：鋁離子檢測數(shù)據(jù)與報告數(shù)據(jù)不一致，實際檢測數(shù)據(jù)不符合標準，企業(yè)存在修改樣品名、刪除檢測記錄重新檢測等問題。例如：20130503批的實際檢測結(jié)果為408μg/L，報告為143μg/L。激肽釋放酶原激活劑（PKA）含量實際值與記錄值不一致，實際值不符合《中國藥典》規(guī)定（≤35IU/mL）。

5.3 長春某生物科技公司存在記錄造假的問題

檢查發(fā)現(xiàn)，長春長生生物科技公司在凍干人用狂犬病疫苗生產(chǎn)過程中存在記錄造假等嚴重違反《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的行為。根據(jù)檢查結(jié)果，國家藥監(jiān)局迅速責成吉林省食品藥品監(jiān)督管理局收回長春長生相關(guān)的GMP證書。此次飛行檢查所有涉事批次產(chǎn)品，尚未出廠和上市銷售，全部產(chǎn)品已得到有效控制。

6 案例中的主要缺陷和嚴重問題剖析

在本文從國家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站上摘錄的16家藥企被收回相關(guān)GMP證書的案例中，化學原料藥案例7個，化學藥品制劑案例6個，生物制品案例3個?，F(xiàn)將其檢查發(fā)現(xiàn)的主要缺陷和嚴重問題匯總剖析如下：

6.1 質(zhì)量管理方面

6.1.1 數(shù)據(jù)完整性存在重大缺陷

（1）高效液相色譜儀工作站和冷凍干燥機未實行權(quán)限設(shè)置；高效液相色譜儀工作站跟蹤審查日志未開啟；檢驗數(shù)據(jù)未進行備份；高效液相色譜儀工作站密碼共用。

（2）檢驗用電腦系統(tǒng)時間被多次修改。

6.1.2 質(zhì)量管理體系不能有效運行

（1）未配備足夠數(shù)量并具有適當資質(zhì)的質(zhì)量管理人員和操作人員，企業(yè)只有QA人員1人，QC人員1人，質(zhì)量負責人兼職QA、QC部分工作。

（2）關(guān)鍵崗位人員不能履行職責：生產(chǎn)負責人和質(zhì)量負責人未能有效審核批生產(chǎn)記錄；質(zhì)量負責人未對成品進行審核放行；檢驗負責人在空白檢驗報告單上簽字；關(guān)鍵質(zhì)量管理人員用檢驗合格的原料替換取樣人員取樣的樣品，導(dǎo)致檢驗結(jié)果不真實。

6.1.3 發(fā)生變更未執(zhí)行相關(guān)變更手續(xù)

生產(chǎn)發(fā)生變更，生產(chǎn)管理部門、質(zhì)量管理部門未進行變更管理，無變更申請、變更記錄、變更后評估、CAPA等變更控制內(nèi)容。

6.1.4 文件管理問題

（1）出現(xiàn)同一名稱、不同編號的兩個文件；（2）回收用溶劑未建立質(zhì)量標準；（3）企業(yè)質(zhì)量標準有關(guān)物質(zhì)項檢測指標低于《中國藥典》標準，未按《中國藥典》標準執(zhí)行檢驗。

6.1.5 數(shù)據(jù)真實性問題

（1）原料不同批次的紅外圖譜雷同；（2）氣相檢驗圖譜記錄時間不真實，顯示為“1909年”；（3）實驗室發(fā)現(xiàn)空白但已簽名的原始檢驗記錄；（4）偽造產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量過程控制數(shù)據(jù)；（5）穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)不合格，企業(yè)存在改樣品名、刪除檢測記錄重新檢測問題。

6.1.6 實驗室記錄問題

實驗室未有偏差、OOS結(jié)果、采取的糾正與預(yù)防措施等記錄。

6.1.7 回顧分析問題

生產(chǎn)數(shù)年，質(zhì)量部未進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析。6.1.8 生產(chǎn)物料檢驗與取樣

未對生產(chǎn)用物料進行全項檢驗；原料進廠后取樣數(shù)量未按規(guī)定數(shù)量取樣。6.1.9 供應(yīng)商審計問題

（1）未對關(guān)鍵物料進行供應(yīng)商審計；（2）缺少供應(yīng)商資質(zhì)檔案。

6.2 生產(chǎn)管理方面

6.2.1 實際生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品注冊工藝不一致

（1）現(xiàn)行干燥工藝與再注冊工藝不一致；（2）恢復(fù)生產(chǎn)后的工藝與驗證批工藝不一致；（3）未按工藝規(guī)程進行生產(chǎn)；（4）實際生產(chǎn)處方輔料用量與注冊工藝輔料用量不一致，配制、除菌過濾、凍干生產(chǎn)工藝與注冊工藝不一致，注射用長春西?。ㄒ?guī)格：30mg）輔料甘露醇用量為每支270mg，現(xiàn)行處方中為每支75mg。

6.2.2 確認與驗證方面缺陷

（1）生產(chǎn)設(shè)備變更后，未進行相關(guān)驗證；（2）凍干機組未進行清潔驗證，混合過濾設(shè)備及管道的清潔未進行驗證；（3）新增主要生產(chǎn)設(shè)備未進行確認及備案；（4）生產(chǎn)批量變更，未進行工藝驗證；（5）原料冷鏈運輸條件、儲存期限未經(jīng)過確認。

6.2.3 生產(chǎn)批記錄問題

（1）關(guān)鍵操作未在生產(chǎn)記錄中體現(xiàn)；（2）批生產(chǎn)記錄不真實，同一人同一時間在不同車間進行操作；（3）批生產(chǎn)記錄中QA、車間負責人、清場合格證檢查人等記錄均為同一人簽名；（4）原料藥生產(chǎn)過程中使用回收溶劑，批生產(chǎn)記錄無回收溶劑的數(shù)量、編號等信息；（5）空白批記錄未受控發(fā)放；（6）生產(chǎn)工序已結(jié)束，該工序原始記錄未及時記錄，操作人員已簽名，但相關(guān)數(shù)據(jù)未填寫；（7）生產(chǎn)工序要求記錄溫度參數(shù)，批生產(chǎn)記錄已記錄相關(guān)溫度，但現(xiàn)場未見溫度測量設(shè)備，員工描述為手觸相關(guān)設(shè)備估計所得。

6.2.4 不合格原因調(diào)查不充分

制劑產(chǎn)品生產(chǎn)未充分調(diào)查不合格原因，未充分評估返工過程對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生的影響就安排返工。

6.2.5 產(chǎn)品共線生產(chǎn)問題

激素類產(chǎn)品與非激素類產(chǎn)品共線共用生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備生產(chǎn)，未對共線生產(chǎn)激素與非激素產(chǎn)品的安全性、可靠性進行評估；未制定階段性生產(chǎn)管理規(guī)程及激素和非激素品種更換生產(chǎn)的有效清潔規(guī)程。

6.2.6 設(shè)備維修無記錄

生產(chǎn)現(xiàn)場設(shè)備故障進行維修，無偏差報告和記錄。

6.2.7 現(xiàn)場有物料殘留

部分設(shè)備使用后清潔不徹底，現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)有物料殘留，存在污染和交叉污染風險。

6.3 物料倉儲方面

6.3.1 不能說明原料藥流向

外購原料藥的銷售管理混亂，不能核實說明原料藥流向。

6.3.2 物料管理混亂

（1）原料實際購入、庫存數(shù)量與原輔料臺賬記錄數(shù)量不一致；（2）部分批次原料藥生產(chǎn)記錄中的成品數(shù)量、倉庫出入庫臺賬數(shù)量與倉庫保管員手工記錄的流水賬顯示數(shù)量不一致；（3）倉庫的原輔料個別包裝有破損，部分外包裝表面有可見污漬，未按要求進行驗收清潔處理，未對破損情況進行調(diào)查及記錄；（4）物料發(fā)放后，未及時記錄發(fā)放記錄；（5）物料狀態(tài)標識數(shù)量與現(xiàn)場實物不一致。

6.3.3 購進物料造假

購進不合格原料，偽造、更換原料藥生產(chǎn)企業(yè)標簽，偽造檢驗報告單。

6.3.4 使用不符合質(zhì)量標準的原輔料

使用不符合質(zhì)量標準的原輔料、中間體及半成品進行投料。

6.4 小結(jié)

通過統(tǒng)計近兩年來國家食品藥品監(jiān)督管理局對化學原料藥及其制劑、生物制品生產(chǎn)企業(yè)的飛行檢查，分析收回GMP證書案例中的缺陷項目發(fā)現(xiàn)，問題多樣化，違規(guī)違法隱藏深。

7 面對飛行檢查的三點建議

（1）盡量避免由“投訴舉報”引來飛行檢查。導(dǎo)致投訴舉報的根本原因是企業(yè)存在違規(guī)行為，直接原因是企業(yè)的人員管理方面存在問題。如果不認真從生產(chǎn)和質(zhì)量上去查找根本原因，如果不從“如何做更合規(guī)”的角度來對待問題，如果不營造一個“積極整改、真正執(zhí)行GMP”的氛圍，就不能從根本上解決問題。由“投訴舉報”和“特定事件”引起的飛行檢查，企業(yè)的檢查失敗率非常高，原因有兩方面：一方面，飛行檢查組是有針對性和目標性的，到了藥品生產(chǎn)工廠后會直奔問題點；另一方面，投訴舉報或者在特定事件中，藥監(jiān)部門可能已經(jīng)掌握了企業(yè)的一些證據(jù)，所以飛檢失敗的可能性非常大。

（2）藥監(jiān)部門不是企業(yè)的“顧問”和“靠山”。從上面的剖析可以看出：藥監(jiān)部門是不會包庇企業(yè)的，不會充當企業(yè)的“顧問”，也不會對企業(yè)進行“飛行檢查演練”，有問題就是有問題，可以多向藥監(jiān)部門請教如何解決，如何整改，如何杜絕。所以，建議企業(yè)不要把“救命稻草”交給藥監(jiān)部門，要把這根“救命稻草”始終牢牢抓在自己手上，企業(yè)可以多定期自檢，也可以請第三方進行“模擬飛檢”，目標只有一個：從內(nèi)部管理強化著手，切實提高GMP水平，杜絕造假和違規(guī)。

（3）不要只顧實驗室數(shù)據(jù)而不顧其他。很多企業(yè)把數(shù)據(jù)完整性片面理解為“實驗室數(shù)據(jù)”的完整性，而且把主要精力都放在了“實驗室的數(shù)據(jù)完整性”上。這樣做的后果就是，不僅不能全面整改“數(shù)據(jù)完整性”問題，反而會因其他一些問題導(dǎo)致檢查或者飛行檢查失敗。

導(dǎo)致飛行檢查和GMP證書被收回的原因有很多，所以建議企業(yè)應(yīng)該整改和提升GMP體系，不能只抓生產(chǎn)而忽略了質(zhì)量管理和其他問題的整改，一定要提高企業(yè)管理水平，杜絕造假。

8 結(jié)語

《藥品醫(yī)療器械飛行檢查辦法》正式實施3年，標志著藥品醫(yī)療器械飛行檢查進入常態(tài)化。這要求藥品醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)練好“內(nèi)功”，只有誠信做人，誠信做藥，踏實做事，才不懼任何GMP檢查。隨著國家和各省藥監(jiān)局飛檢力度和嚴格程度的不斷加強，對于藥企來說合規(guī)化將是飛檢的重點，尤其是生產(chǎn)和質(zhì)量的合規(guī)。未來，對于通過新版GMP認證的藥企而言，合規(guī)生產(chǎn)、提高藥品質(zhì)量才是藥企立足之本。