黃明湛,劉守宗,宋新宇,俞 玲，姚嬌艷

(信陽師范學(xué)院 數(shù)學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)院, 河南 信陽 464000)

0 引言

近年來，隨著人們生活水平的逐步提高、生活模式的現(xiàn)代化和人均壽命的不斷延長，世界各國糖尿病的發(fā)病率也隨之逐步升高,其慢性并發(fā)癥給患者生活帶來了眾多困擾.糖尿病是一種由于體內(nèi)胰島素分泌不足或胰島素的細(xì)胞代謝作用缺陷所引起的葡萄糖、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)代謝紊亂的綜合征,其特征是血液中葡萄糖含量異常升高及尿中出現(xiàn)葡萄糖.

目前,還沒有一種有效的藥物或手段能治愈糖尿病，只能控制血糖達(dá)到一定的范圍，從而降低并延緩并發(fā)癥的發(fā)生，而控制的主要手段就是外源性胰島素或其類似物的注入.由于無法根治糖尿病，患者一旦確診，就需要終身接受治療，作為基本藥物，胰島素給糖尿病患者帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān).

糖尿病的治療，最普遍的治療方案就是皮下注射胰島素，這可以通過安置胰島素泵來實(shí)現(xiàn).此外，還處于研發(fā)階段的人工胰臟，將使病人無須在攝取食物時(shí)進(jìn)行熱量轉(zhuǎn)化計(jì)算，也能解除胰島素手動(dòng)注射的不便和痛苦.因此，人工胰臟也成了當(dāng)前研究的一大熱點(diǎn).

依據(jù)胰島素注射行為的特征，人體內(nèi)胰島素濃度會(huì)在短暫時(shí)間內(nèi)快速升高，近幾年里越來越多的數(shù)學(xué)研究者傾向于利用脈沖微分方程來描述血糖和控制激素胰島素之間的動(dòng)力學(xué)關(guān)系，并且得到了一些被廣泛接受的結(jié)論.此外，當(dāng)人們認(rèn)識(shí)到血糖-胰島素調(diào)節(jié)系統(tǒng)中多個(gè)生理性時(shí)滯的存在時(shí)，認(rèn)證各個(gè)時(shí)滯在調(diào)節(jié)機(jī)制中作用吸引了大批的學(xué)者，并取得了豐碩的成果[1-5].文獻(xiàn)[6]構(gòu)建并研究了一個(gè)時(shí)滯脈沖微分方程模型:

(1)

其中:G(t)=G0>0,I(t)=I0>0,t∈[-τ,0],τ=max{τt,τh,τs}.

文獻(xiàn)[7]中，針對人工胰臟的工作原理，構(gòu)建了一個(gè)帶有狀態(tài)反饋胰島素脈沖注射的半連續(xù)動(dòng)力系統(tǒng):

(2)

其中:M0={(G,I)|G=LG且I>IC},LG為一個(gè)預(yù)設(shè)閾值，IC可通過模型參數(shù)計(jì)算獲得.

縱觀之前學(xué)者利用脈沖微分方程對糖尿病患者胰島素治療的研究，文獻(xiàn)[6,7]均考慮了周期脈沖注射的環(huán)境，即是針對胰島素泵的研究，其中文獻(xiàn)[6]在文獻(xiàn)[7]的基礎(chǔ)上還增加考慮了三個(gè)生理時(shí)滯的作用.而文獻(xiàn)[7,8]都考慮了狀態(tài)反饋脈沖注射的環(huán)境，即針對人工胰臟的研究,但是為了應(yīng)用脈沖微分方程幾何理論和后繼函數(shù)方法，他們在建立模型的時(shí)候都沒有考慮生理時(shí)滯的因素.因此，我們嘗試著構(gòu)建帶有生理時(shí)滯和狀態(tài)反饋控制的血糖-胰島素調(diào)節(jié)系統(tǒng)，并從理論和數(shù)值兩方面對其加以研究.

1 建立模型

在文獻(xiàn)[6]和[7]的研究基礎(chǔ)上，我們進(jìn)一步建立一個(gè)帶有三個(gè)生理時(shí)滯和血糖狀態(tài)反饋控制的半連續(xù)動(dòng)力系統(tǒng)，去描述配置有人工胰臟的病人體中胰島素和血糖的相互作用,模型如下:

(3)

其中M={(G,I)|G=LG且G′(t)>0}.模型(3)中各項(xiàng)的含義同文獻(xiàn)[6]一致，具體來講，Gin(t)表示攝取的糖量，f1(G)是人體胰島素的分泌量，f2(G)和f3(G)f4(I)分別代表不依賴于胰島素及依賴于胰島素的糖的消耗量，f5(I)是人體內(nèi)肝糖原的合成量.τt,τh和τs為內(nèi)分泌系統(tǒng)的三類生理時(shí)滯,di是胰島素的降解率，σ為胰島素的注射劑量.

正如文獻(xiàn)[6]和[7]所述，上述系統(tǒng)所涉及的功能性反應(yīng)函數(shù)fi,i=1、2、3、4、5在實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)擬合中表現(xiàn)出特定的幾何屬性，因此在相關(guān)系統(tǒng)的數(shù)值模擬研究中，它們的具體表達(dá)式并不統(tǒng)一，大家更關(guān)注的在于它們的幾何屬性是否得了到滿足.簡單起見,我們將其幾何屬性轉(zhuǎn)化為函數(shù)特征表達(dá)如下[5-7]：

Gin(t)∈C([0,),(0,))是一個(gè)周期函數(shù)，不妨設(shè)其周期為ω.令

2 系統(tǒng)的解及血糖的控制

首先對一般的帶有時(shí)滯的狀態(tài)脈沖微分方程的解加以定義，然后討論系統(tǒng)(3)中血糖的控制.關(guān)于半連續(xù)動(dòng)力系統(tǒng)的解映射的幾何定義已經(jīng)被學(xué)者們廣泛接受，它是從幾何意義上針對每兩個(gè)脈沖間隔內(nèi)系統(tǒng)的初始點(diǎn)及解曲線加以描述而得到的.然而，當(dāng)我們添加了時(shí)滯的要素之后，解的幾何定義就失去了成立的基礎(chǔ).相鄰兩次脈沖間隔內(nèi)解的定義需要的初始條件不再是脈沖點(diǎn)上解的賦值，而是脈沖時(shí)刻及其前一個(gè)時(shí)滯時(shí)長內(nèi)解的賦值，如何賦值在幾何上是沒有依據(jù)的，因此我們需要放棄幾何的方法，另行給出該類方程解的定義，繼而討論該類系統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)性質(zhì).

2.1 時(shí)滯狀態(tài)脈沖微分方程的解

先給出帶有時(shí)滯的半連續(xù)動(dòng)力系統(tǒng)的一般形式，然后給出其解的一般定義.為此，

令Ω為Rn上一個(gè)區(qū)域且Ω≠?,t0∈R,ψ∈[-τ,0],τ=max{τ1,τ2,…,τs},R+=[0,).

考慮初值問題

t≥t0,x(t)?M{x};

(4)

x(t+t0)=ψ(t),t∈[-τ,0];

(5)

x(t+0)=x(t)+I(x(t)),x(t)∈M{x},

(6)

其中f:[t0,)×Ω×…×Ω→Rn,M{x}?Ω是一個(gè)超曲面，ψ(t)∩M{x}=?,t∈[-τ,0].t0>0,τi>0(i=1,2,…,s)為正常數(shù),且I:Ω→Rn.

記初值問題(4)-(6)的解為x(t;t0,ψ).下面給出初值問題(4)-(6)的解為x(t;t0,ψ)的表述.

1.對于t∈[t0-τ,t0],解x(t;t0,ψ)與函數(shù)ψ(t-t0)相一致.

2.設(shè)初值問題(4)-(6)的積分曲線(t,x(t))與超曲面M{x}相遇的時(shí)間點(diǎn)為t1,t2,…(t0

(b)w0=t0;

注意到，一般地，可能會(huì)出現(xiàn)下述情況:

2.1. 當(dāng)w0

2.2. 當(dāng)wi

(2.2.1) 如果

那么解x(t)等同于以下方程的解:

(7)

y(tk)=x(tk)+I(x(tk)).

(8)

(2.2.2) 如果

那么解x(t)等同于以下方程的解:

(9)

y(wi)=x(wi).

(10)

(2.2.3) 如果

那么解x(t)等同于以下方程的解:

(11)

y(tk)=x(tk)+I(x(tk)).

(12)

3.如果點(diǎn)x(tk)+I(x(tk))?Ω,那么解x(t)在t>tk上沒有定義.

4.方程x(t)在[t0,)上是分段連續(xù)的,在點(diǎn)t1,t2,…∈[t0,)是左連續(xù)的且有

x(tk+0)=x(tk)+I(x(tk)),k=1,2,….

2.2 血糖的控制

考慮系統(tǒng)(3),假定從初始位置(G0,I0)出發(fā)的軌線遇到脈沖作用的時(shí)間點(diǎn)為tk,k=1,2,…,其中0≤t1

那么系統(tǒng)(3)可以改寫成下述形式

(13)

其中00,t∈[-τ,0].

首先給出系統(tǒng)(13)解的正性.證明方法同文獻(xiàn)[6],這里略去證明過程.

命題1 假設(shè)(G(t),I(t))是系統(tǒng)(13)的一個(gè)解,且滿足G(t)=G0>0,I(t)=I0>0在t∈[-τ,0]上成立,其中τ=max{τt,τh,τs},那么G(t)>0,I(t)>0在t>0恒成立.

定理1 系統(tǒng)(13)中血糖水平G(t)是持久的.

證明根據(jù)功能性反應(yīng)函數(shù)f1、f2、f3、f4、f5的性質(zhì)可知，

(14)

針對血糖水平G,考慮如下兩個(gè)比較系統(tǒng)：

(15)

及

(16)

顯然,

(17)

(18)

根據(jù)比較定理知G1(t)≤G(t)≤G2(t),于是有

證畢.

3 數(shù)值模擬

本節(jié)通過數(shù)值模擬來探討在狀態(tài)反饋控制作用下影響血糖水平的要素.簡單起見，選用文獻(xiàn)[7]中的功能性反應(yīng)函數(shù)fi,i=1、2、3、4.文獻(xiàn)[7]中的反應(yīng)函數(shù)f5是一個(gè)常數(shù)，為了研究肝糖原生成時(shí)滯的作用，選用文獻(xiàn)[3,5]中的反應(yīng)函數(shù)f5.參數(shù)的取法與文獻(xiàn)[7]相同.

由于生理時(shí)滯的作用，注射胰島素后要經(jīng)過一定的時(shí)間才能使抑制血糖升高的作用發(fā)揮出來，因此若人體能夠承受的血糖水平上限是1.9 g/L，那么設(shè)置控制閾值LG，需要使之低于1.9 g/L且達(dá)到一定程度，以達(dá)到預(yù)期的控制效果.

下面觀察3類生理時(shí)滯的大小對體內(nèi)血漿中血糖濃度的影響.首先，考察胰島素輸送時(shí)滯τt.為此，選取τt=6、12、18 min，而其他的參數(shù)被固定為:注射劑量σ=50 mU，胰島素分泌時(shí)滯τs=10 min，肝糖原的合成時(shí)滯τh=40 min.圖1表明大的輸送時(shí)滯τt=18 min能更好地抑制血糖水平，但是小的輸送時(shí)滯τt=6 min帶來較小的震蕩.

圖1 胰島素輸送時(shí)滯τt對血糖水平變化的影響Fig. 1 The effect of transport delay of insulin τt on glucose level

對于肝糖原的合成時(shí)滯τh，選取τh=36、40、45 min，并固定τt=9 min.觀察對應(yīng)的3條解曲線，從圖2可以清楚地看到，較小的肝糖原生成時(shí)滯能帶來更好的控制效果.在3個(gè)取值中,τh=36 min使得血糖濃度處于最低位，這也與文獻(xiàn)[6]中結(jié)論一致.

固定胰島素輸送時(shí)滯τt=10 min，肝糖原的合成時(shí)滯τh=40 min，選取胰島素的分泌時(shí)滯τs=5、9、15 min，分別畫出血糖濃度的解曲線.圖3顯示，三條解曲線幾乎完全重合，這表明胰島素輸送時(shí)滯對血糖水平影響不大.這提示我們不必過于追求胰島素在體內(nèi)輸送的時(shí)效性.

圖2 肝糖原的合成時(shí)滯τh對血糖水平變化的影響Fig. 2 The effect of production delay of hepatic glucose τh on glucose level

除了3個(gè)生理時(shí)滯，我們也考慮了胰島素的注射劑量對血糖控制效果的影響.分別取定σ=20、50、80 mU，比較血糖濃度的3條解曲線.由圖4可以看到，當(dāng)脈沖注射劑量足夠大時(shí)，在預(yù)設(shè)的控制閾值約束下，系統(tǒng)存在周期解，而且胰島素的注射劑量越大，血糖控制的效果越好，即兩次注射的間隔越長且血糖的水平越低.

圖3 胰島素的分泌時(shí)滯τs對血糖水平變化的影響Fig. 3 The effect of secretion delay of insulin τs on glucose level

圖4 胰島素注射劑量σ 對血糖水平變化的影響Fig. 4 The effect of insulin injection dose σ on glucose level

4 討論

針對利用人工胰臟對糖尿病患者的治療,本文既考慮了胰島素的脈沖注射,又兼顧了胰島素與血糖相互協(xié)制的生理機(jī)制中三個(gè)重要的生理時(shí)滯的作用,進(jìn)而建立起了一個(gè)新穎的帶有時(shí)滯效應(yīng)的狀態(tài)脈沖微分方程去模擬胰島素脈沖注射下血糖和胰島素相互作用的動(dòng)力系統(tǒng).由于該類動(dòng)力系統(tǒng)在之前的研究中很少涉及，因此理論研究的手段幾乎沒有.為此，本文嘗試著對一般的時(shí)滯半連續(xù)動(dòng)力系統(tǒng)的解給出規(guī)范化的數(shù)學(xué)定義，并借助于時(shí)滯定時(shí)脈沖微分方程的方法討論了狀態(tài)反饋脈沖注射胰島素情形里血糖濃度的持久性.結(jié)果表明,通過調(diào)整胰島素的注射劑量可將血糖水平控制在理想范圍內(nèi).文中的數(shù)值模擬結(jié)果揭示:適中的胰島素輸送時(shí)滯及肝糖原合成時(shí)滯可以幫助降低血糖水平，而胰島素分泌時(shí)滯的大小幾乎不影響血糖水平.這表明，針對不同的病人個(gè)體，控制血糖的效率會(huì)有所不同.另外,數(shù)值模擬還顯示:在人工胰臟的應(yīng)用中，當(dāng)脈沖注射劑量足夠大時(shí)，在預(yù)設(shè)的控制閾值約束下，系統(tǒng)存在周期解，而且胰島素的注射劑量越大，血糖控制的效果越好，即兩次注射的間隔越長且血糖的水平越低.