急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)是成人最常見的一種白血病,AML在老年中更常見,老年AML是一組預(yù)后很差的惡性血液病,主要與以下因素相關(guān):繼發(fā)于骨髓增生異常綜合征(MDS)的比例增高,預(yù)后不良的核型多見,多藥耐藥基因表達(dá)增高。年齡是AML的獨(dú)立預(yù)后因素之一,5年生存率在年輕病人超過50%,而在60歲以上的AML病人,即使能忍受標(biāo)準(zhǔn)的化療,其生存期也僅6～8個(gè)月,5年生存率為5%～15%[1]。由于老年病人體能狀態(tài)(PS)差、伴隨基礎(chǔ)疾病、臟器代償能力差以及對化療耐受性差等因素使得治療受限。因此,如何提高老年AML的療效,延長生存期和改善生活質(zhì)量成為目前亟待解決的問題。地西他濱作為DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑,能夠誘導(dǎo)DNA去甲基化和造血細(xì)胞分化,美國國立綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)一線推薦用于中、高危MDS治療,療效肯定。隨著表觀遺傳學(xué)研究的深入,人們發(fā)現(xiàn)DNA甲基化參與了AML的發(fā)病機(jī)制,地西他濱延伸用于AML的誘導(dǎo)和鞏固治療,并愈來愈多地被臨床用于治療老年AML,從初步的數(shù)據(jù)看,使得老年AML病人的緩解率有所提高,生存期也得到了延長。在本研究中我們應(yīng)用地西他濱聯(lián)合減量米托蒽醌加阿糖胞苷(MA)的方案治療老年AML病人,并對近期的臨床療效及安全性進(jìn)行評價(jià)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2012年10月至2017年5月本院血液科收治并經(jīng)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)確診的初治老年AML病人16例,男9例,女7例;年齡60～75歲,中位年齡65歲,按WHO 2008造血與淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn),16例AML病人中M210例、M42例、M51例、M61例及MDS轉(zhuǎn)化的AML-M22例。所有病人PS評分為0～2分,無嚴(yán)重心肺疾病或肝腎功能不全。

1.2 治療方法 予以地西他濱5 d方案聯(lián)合減量MA方案誘導(dǎo),具體方案為地西他濱 20 mg/(m2·d),靜脈滴注持續(xù)l h以上,d 1～5;米托蒽醌(mitoxantron,MIT)8～12 mg/(m2·d), d 6～8;阿糖胞苷100 mg/(m2·d),d 6～8;同時(shí)予以保肝、護(hù)胃及護(hù)心對癥處理。當(dāng)中性粒細(xì)胞<1.0×109/L時(shí)給予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)升高白細(xì)胞,同時(shí)入住層流病房或?qū)恿髡?當(dāng)血紅蛋白<60 g/L時(shí)輸注濃縮紅細(xì)胞;血小板<10×109/L時(shí)予輸注血小板。緩解后應(yīng)用原方案再鞏固1個(gè)療程,后續(xù)鞏固治療根據(jù)體質(zhì)及耐受情況應(yīng)用地西他濱聯(lián)合其他減量方案化療2～3個(gè)療程直至再次復(fù)發(fā)。

1.3 療效評估 參照張之南主編第3版《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]進(jìn)行AML療效判定,分為完全緩解(complete remission,CR)、部分緩解(partial remission,PR)及未緩解(no remission,NR)。以CR和PR計(jì)算總有效率。

1.4 不良反應(yīng) 按WHO急性、亞急性化療藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)判定。

1.5 隨訪 通過門診、住院病歷查閱及電話進(jìn)行隨訪,本研究的隨訪截止時(shí)間為2017年9月31日,中位隨訪時(shí)間為8個(gè)月。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 16例初診老年AML經(jīng)1個(gè)療程地西他濱聯(lián)合減量化療后,7例獲得CR,1例病人予以相同方案再次誘導(dǎo)化療后達(dá)CR,PR 3例(18.8%),NR 5例(31.2%),總有效率為50.0%。血液學(xué)總有效率(ORR)為68.8%。見表1。

2.2 細(xì)胞遺傳學(xué)療效 細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后良好1例[t(8;21)],預(yù)后中等13例[正常核型9例,+8,-7,11q-,del(7q)各1例],預(yù)后不良2例(復(fù)雜核型),治療前共有7例病人發(fā)現(xiàn)染色體異常,異常率為43.8%。經(jīng)過地西他濱聯(lián)合方案化療后,2例病人獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解,1例獲得部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解,細(xì)胞遺傳學(xué)總有效率為42.9%。

2.3 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)主要為骨髓抑制及繼發(fā)感染。所有病人均發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制,主要為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)下降。中性粒細(xì)胞缺乏(<0.5×109/L) 中位持續(xù)時(shí)間為14 d (10～21 d),血小板減少(<20×109/L)中位持續(xù)時(shí)間為11 d (5～22 d)。9例病人在骨髓抑制期發(fā)生肺部感染,3例發(fā)生敗血癥,1例發(fā)生口腔感染,1例發(fā)生肛周膿腫,經(jīng)抗感染治療后均好轉(zhuǎn)。7例發(fā)生Ⅱ度胃腸道不良反應(yīng)。3例病人出現(xiàn)輕度肝功能異常,經(jīng)護(hù)肝治療后恢復(fù)。病人均能耐受本方案而完成化療,未發(fā)生藥物不良反應(yīng)及化療相關(guān)死亡。

2.4 隨訪情況 所有病例隨訪至2017年9月31日,在8例CR病人中,5例病人以地西他濱聯(lián)合減量MA方案鞏固化療1次后以中劑量阿糖胞苷鞏固化療4療程,檢測微小殘留病灶陰性;1例病人在經(jīng)2次化療后,未再行化療,以輸血維持;2例病人沒有接受鞏固治療,以中藥維持治療后復(fù)發(fā)最終死亡。5例NR及3例PR病人均死亡。

3 討論

AML是最常見的老年急性白血病類型,病因不明, 發(fā)病率隨著年齡增長而增加,標(biāo)準(zhǔn)的化療方案反應(yīng)大,骨髓抑制重且再生恢復(fù)能力低,并發(fā)癥多,老年人不易耐受。另外老年AML病人還存在特殊的生物學(xué)特性,如繼發(fā)于MDS、預(yù)后不良的染色體核型、多藥耐藥基因及相關(guān)耐藥蛋白的過度表達(dá),決定了其治療反應(yīng)差,誘導(dǎo)緩解率低,復(fù)發(fā)率高,化療早期的死亡率高。近期國內(nèi)報(bào)道中,老年AML病人常規(guī)或減劑量化療ORR可達(dá)35%～73%,但早期病死率高達(dá)11.0%～22.3%[3]。老年AML病人往往不能耐受常規(guī)化療,因此對于老年AML,有必要探索一些新藥與傳統(tǒng)化療的聯(lián)合應(yīng)用,在不增加化療相關(guān)并發(fā)癥的前提下,發(fā)揮協(xié)同作用以提高療效。

表1 16例老年AML臨床特征及療效

地西他濱是一種去甲基化藥物,具有雙重作用機(jī)制,低劑量能激活沉默抑癌基因表達(dá)并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化,高劑量則通過細(xì)胞毒作用殺死瘤細(xì)胞。近年來已有的研究結(jié)果顯示，地西他濱適用于復(fù)發(fā)難治性MDS、MDS轉(zhuǎn)化的白血病、復(fù)發(fā)難治性AML等多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤[4-5]。Scandura等[6]研究30例中高危AML病人標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)(DA 3+7 方案)前予地西他濱20 mg/(m2·d)去甲基化預(yù)激治療,1療程后17例達(dá)CR(57%),10例達(dá)PR(33%),其中8例經(jīng)第2療程后達(dá)CR,總有效率達(dá)83%。地西他濱在MDS中所顯示的良好療效及安全性給其在老年AML中的應(yīng)用探索奠定了基礎(chǔ)。近年來有多項(xiàng)研究積極嘗試使用去甲基化藥物治療老年AML,且從初步數(shù)據(jù)來看,使得老年AML的緩解率得以提高,生存期也得到了延長。Cashen等[7]通過一項(xiàng)針對老年AML采用地西他濱[20 mg/(m2·d),連續(xù)5 d]的方案進(jìn)行多中心臨床研究顯示，完全緩解率為24%,結(jié)論認(rèn)為和傳統(tǒng)的化療方案相比,地西他濱的療效和不良反應(yīng)都具有優(yōu)勢。Kantarjian等[8]報(bào)道的一項(xiàng)針對具有不良或中等遺傳學(xué)預(yù)后因素且年齡≥65歲的老年初診AML的研究，將病人隨機(jī)分為地西他濱[20 mg/(m2·d),連續(xù)5 d]治療組242例和小劑量阿糖胞苷或支持治療組243例,共隨訪36個(gè)月。相對小劑量阿糖胞苷或支持治療組,地西他濱治療組獲得了更高的緩解率(17.8% 比7.8%),且病人中位生存時(shí)間顯著延長(7.7個(gè)月比5.0個(gè)月)。目前,地西他濱已被NCCN指南推薦用于年齡≥60歲的老年AML病人的一線治療。基于以上研究,我們在地西他濱去甲基化的基礎(chǔ)上,聯(lián)合減量MA方案化療治療老年初診AML,試圖探討老年病人的耐受性、不良反應(yīng)小于常規(guī)化療的有效治療方法。本研究中應(yīng)用地西他濱5 d方案聯(lián)合減量MA方案治療16例病人AML,總有效率達(dá)68.8%,效果良好,中位生存期為8個(gè)月,優(yōu)于傳統(tǒng)化療。

本研究的主要不良反應(yīng)為Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制和感染。我們發(fā)現(xiàn),Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率為100%,地西他濱應(yīng)用后病人發(fā)生骨髓抑制時(shí)間較晚,骨髓抑制最重時(shí)間為停藥后9～12 d,粒細(xì)胞減少最低點(diǎn)在化療后12 d, 粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間長,平均恢復(fù)時(shí)間為18 d,感染概率大。本組研究中,所有病人化療后均及時(shí)入住層流病房或?qū)恿髡?有真菌感染史等高危感染病人予以二級預(yù)防,其中9例病人發(fā)生肺部感染,3例發(fā)生敗血癥,1例發(fā)生口腔感染,1例發(fā)生肛周膿腫,經(jīng)過積極抗感染、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、對癥支持治療后,病人感染均得到控制,造血功能恢復(fù),無1例因骨髓抑制期合并重癥感染或出血出現(xiàn)治療相關(guān)死亡。非血液學(xué)不良反應(yīng)輕微,主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐及輕度肝功能損害,病人可以耐受,予以對癥治療后恢復(fù)。

老年AML相對于年輕病人更易出現(xiàn)不良細(xì)胞遺傳學(xué)改變,如耐藥基因的高表達(dá)及復(fù)雜染色體核型[9],易出現(xiàn)誘導(dǎo)失敗、化療耐藥及疾病復(fù)發(fā)。高蘇等[10]應(yīng)用地西他濱治療16例復(fù)雜核型的MDS和AML病人的臨床研究顯示，有9例病人獲得CR,總體CR率為56.2%,提示地西他濱可以克服核型不良所帶來的預(yù)后不良。本組病人治療前染色體異常率為43.8%,治療后細(xì)胞遺傳學(xué)總有效率為42.9%,其中完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解2例(28.6%),部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解1例(14.3%),但未發(fā)現(xiàn)其與血液學(xué)療效明顯相關(guān),可能與樣本量小及病例選擇有關(guān)。

綜上所述,地西他濱聯(lián)合減量MA方案治療老年AML安全可行,在血液學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)上有較高的緩解率,尤其是對于一般情況差,不能耐受高劑量化療的病人,不失為一種新的治療選擇,但由于樣本量較小,尚需要擴(kuò)大病例進(jìn)一步驗(yàn)證。