劉 杰 徐建林

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬鹽城市中醫(yī)院腫瘤科，江蘇 鹽城 224000）

結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)高發(fā)生率腫瘤疾病，在晚期結(jié)直腸癌的治療中，以化療為主的綜合治療方案已成為臨床共識(shí)[1]。奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱（XELOX方案）是晚期結(jié)直腸癌化療的主要方案，具有療效確切及不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。但晚期結(jié)直腸癌患者的自身免疫能力較差，加之化療本身對(duì)正常組織細(xì)胞具有一定殺傷性，部分患者往往難以耐受而中止化療或生活質(zhì)量降低。胸腺肽α1是一種非特異性免疫增強(qiáng)劑，在化療過程中配合使用有輔助治療作用。本研究進(jìn)一步探討了胸腺肽α1聯(lián)合XELOX方案對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料。研究對(duì)象：我院2015年5月至2017年5月收治的62例晚期結(jié)直腸癌患者；分組：用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（31例）與對(duì)照組（31例）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)Ⅳ期的患者；②35歲≤年齡≤75歲；③治療前＞1個(gè)月未接受相關(guān)治療；④預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；⑤Karnofsky評(píng)分≥60分和（或）體力狀況評(píng)分（ECOG）分級(jí)為0～2分；（6）簽知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究用藥過敏者；②合并嚴(yán)重肝、腎臟器功能障礙者；③合并有嚴(yán)重心臟病和（或）腦血管疾病者；④精神異常和（或）有嚴(yán)重精神疾病既往史者；⑤伴嚴(yán)重感染者；⑥妊娠期婦女、哺乳期婦女。

1.4 方法：對(duì)照組患者予以XELOX方案治療，即奧沙利鉑注射液靜脈滴注3 h，劑量為130 mg/m2，d1；卡培他濱，1000 mg/（m2·d），分2次口服，服用2周?；熐?天常規(guī)予以格拉司瓊、維生素B1、維生素B6、還原型谷胱甘肽等予以止嘔、保肝及防治外周神經(jīng)炎。3周為化療1個(gè)周期。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，加用胸腺肽α1，1.6毫克/次，每周2次，皮下注射。

1.5 觀察指標(biāo)：兩組治療前及治療4個(gè)周期后進(jìn)行臨床觀察及評(píng)價(jià)。①免疫功能：采集空腹靜脈血5 mL經(jīng)肝素鈉抗凝處理，常規(guī)于3000 r/min轉(zhuǎn)速下離心10 min，留取血漿進(jìn)行預(yù)處理。應(yīng)用Beckman流式細(xì)胞儀測(cè)定CD4+Th17、CD4+CD25+Treg以及Th17/Treg細(xì)胞比例。②功能狀態(tài)：根據(jù)KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)功能狀態(tài)。③臨床獲益評(píng)價(jià)：以滿足以下三項(xiàng)中的至少1項(xiàng)且維持≥4周判定為臨床獲益：a.止痛藥物用量或癌痛程度降低≥50%；b.提高KPS評(píng)分超過20分；c.體質(zhì)量提高≥7%。④不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：按WHO抗癌藥物亞急性不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[3]分級(jí)評(píng)價(jià)（0～Ⅳ級(jí)）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS19.0版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤差描述計(jì)量資料，比較經(jīng)t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后T細(xì)胞水平比較：治療后兩組Th17細(xì)胞比例、Treg細(xì)胞比例、Th17/Treg比值都降低，而且治療組較對(duì)照組更低（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后T細(xì)胞水平比較

表1 兩組治療前后T細(xì)胞水平比較

注：與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05；與本組治療前比較，*P＜0.05

組別 時(shí)間 Th17(%) Treg(%) Th17/Treg治療組(n=31) 治療前 6.10±0.44 9.22±1.20 0.67±0.12治療后 1.89±0.52*#4.73±0.86*#0.41±0.04*#對(duì)照組(n=31) 治療前 6.16±0.43 9.43±1.84 0.66±0.10治療后 3.05±0.69* 6.06±0.70* 0.51±0.07*

2.2 兩組功能狀態(tài)評(píng)分比較：兩組治療后KPS評(píng)分均提高，且治療組KPS評(píng)分提高幅度更大（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組綜合受益比較：治療組綜合受益24例（77.42%），對(duì)照組21例（67.74%），治療組高于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較：兩組的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制及周圍神經(jīng)毒性比較沒有差異（P＞0.05）。

表2 兩組治療前后KPS評(píng)分比較（分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05

組別 時(shí)間 KPS評(píng)分治療組(n=31) 治療前 66.33±4.32治療后 82.15±12.02*#對(duì)照組(n=31) 治療前 65.44±4.13治療后 76.53±8.90*

3 討 論

在結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展及臨床轉(zhuǎn)歸中，免疫機(jī)制占有重要地位，大部分結(jié)直腸癌患者體內(nèi)存在免疫細(xì)胞失衡。CD4+T細(xì)胞可以調(diào)控機(jī)體免疫反應(yīng)，是腫瘤微環(huán)境關(guān)鍵細(xì)胞，利用不同細(xì)胞因子誘導(dǎo)，可以將CD4+T細(xì)胞分化為Th1、Th2、Th17和Treg細(xì)胞等不同亞型，Th17和Treg細(xì)胞在正常機(jī)體內(nèi)數(shù)量保持動(dòng)態(tài)平衡[2]，而在結(jié)直腸癌患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞過度分化，Treg細(xì)胞升高，Th17/Treg比值升高，Sfanos KS等還發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與Th17細(xì)胞比例及Th17/Treg比值升高有一定程度相關(guān)性，認(rèn)為Th17/Treg比例失衡不僅提示結(jié)直腸癌患者免疫功能紊亂，并且可能是疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)因子之一[2]。張亞軍等認(rèn)為Th17、Treg細(xì)胞在結(jié)直腸癌中的表達(dá)與腫瘤微環(huán)境中的相關(guān)細(xì)胞因子水平有關(guān)[4]。

非特異性免疫增強(qiáng)劑在惡性腫瘤的臨床輔助免疫治療中扮演著重要的角色，臨床效果明確。胸腺肽α1是常用免疫增強(qiáng)劑，能誘導(dǎo)Th細(xì)胞表達(dá)，調(diào)節(jié)淋巴組織增值反應(yīng)，促進(jìn)抗體產(chǎn)生，促進(jìn)T細(xì)胞反應(yīng)及NK細(xì)胞活動(dòng)等，抑制某些腫瘤的生長(zhǎng)[5]。在我們的觀察中，治療組和對(duì)照組治療后Th17%、Treg%、Th17/Treg比值都降低，且治療組較對(duì)照組降低幅度更大（P＜0.05）。提示胸腺肽α1聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌時(shí)可以進(jìn)一步保護(hù)或改善患者的免疫功能，改善臨床預(yù)后。

Imamoto等[6]認(rèn)為，有效的腫瘤治療并不是要求完全殺滅癌細(xì)胞，其關(guān)鍵應(yīng)是機(jī)體的反應(yīng)性，惡性腫瘤患者的臨床轉(zhuǎn)歸更大程度反映再生存質(zhì)量等臨床受益指標(biāo)上。本研究中治療組患者的臨床癥狀評(píng)分較對(duì)照組明顯改善，綜合受益明顯高于對(duì)照組，證明胸腺肽α1輔助XELOX方案治療晚期結(jié)直腸癌能夠使患者獲益更大。所以，胸腺肽α1輔助化療可以增強(qiáng)機(jī)體免疫及提高臨床受益。