沈黎，王誠(chéng)，江翊國(guó)，季士亮

頭孢唑肟屬于第三代頭孢菌素類(lèi)抗生素，主要通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁中肽聚糖的合成而發(fā)揮抗菌活性。頭孢唑肟對(duì)許多（非廣譜的）細(xì)菌β-內(nèi)酰胺酶有高度的穩(wěn)定性，對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性需氧菌有較好的抗菌作用［1］。Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）是一種累及皮膚和黏膜的急性水皰病變，通常指的是＜10%的皮膚體表面積受到影響，可在某些感染或口服某些藥物后發(fā)生［2］。有關(guān)頭孢唑肟引起SJS的案例目前在國(guó)內(nèi)尚少見(jiàn)報(bào)道，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例報(bào)告

患者 男，57歲。主因發(fā)熱咳嗽3 d伴全身皮疹，于2018年1月26日來(lái)我院就診?；颊? d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，峰值40.2℃，熱起時(shí)畏寒，寒顫明顯，伴全身肌肉、關(guān)節(jié)疼痛，偶有咳嗽。1 d前于當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院就診，查血常規(guī)和C反應(yīng)蛋白（CRP）：白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.8×109/L，中性粒細(xì)胞百分比 0.824，淋巴細(xì)胞百分比0.112，CRP 28.2 mg/L，診斷：急性上呼吸道感染，給予頭孢唑肟（西南藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)不詳）2 g+0.9%氯化鈉注射液250 mL，靜脈滴注，2次/d，連用2 d?；颊咦栽V在用藥過(guò)程中出現(xiàn)全身皮疹（皮膚稍紅，未見(jiàn)皮疹、水泡及潰爛），停藥后轉(zhuǎn)診我院。

既往史：患者有糖尿病史12年，曾間斷口服多種降糖藥（具體不詳），血糖控制不佳。近2年來(lái)，患者口服阿卡波糖片（拜糖平）50 mg/次，3次/d，每晚皮下注射甘精胰島素（來(lái)得時(shí)）10 U控制血糖。目前，血糖控制良好。否認(rèn)肝炎、肺結(jié)核等傳染病史；否認(rèn)高血壓史、否認(rèn)外傷、輸血、中毒、手術(shù)史；否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史。

入院查體：體溫38.5℃，脈搏77次/min，呼吸頻率18次/min，血壓135/86 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。雙肺呼吸音清，未聞及啰音。心律齊，心音有力。腹軟，無(wú)壓痛，肝脾肋下未捫及。軀干、四肢可見(jiàn)散在或密集分布紅色皮疹，壓之可褪色，部分融合成片。輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.56×109/L，中性粒細(xì)胞百分比0.871，淋巴細(xì)胞百分比0.095，CRP 109 mg/L。胸部CT檢查未見(jiàn)異常。診斷：急性上呼吸道感染；藥物過(guò)敏？

治療經(jīng)過(guò)：入院當(dāng)天即給予口服枸地氯雷他定8.8 mg/次，1次/d，靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg/次，2次/d，連用7 d，并囑咐加強(qiáng)皮膚護(hù)理，且清淡飲食。次日（使用頭孢唑肟后第4天），患者皮疹進(jìn)一步加重，全身散在皮疹伴疼痛，且發(fā)現(xiàn)左下肢出現(xiàn)紅斑，可見(jiàn)一水皰，皰液清亮，左大腿糜爛，臀部糜爛伴痛，陰囊部皮膚略紅，尿道口無(wú)明顯糜爛，下腹部可見(jiàn)紅斑，見(jiàn)圖1。在前1日用藥基礎(chǔ)上加用靜脈注射用人免疫球蛋白550 mL（27.5 g），1次/d，連用5 d。

Fig.1 Pictures showing the exfoliation of skin and mucous membrane of the patient圖1 患者皮膚黏膜剝脫圖片

入院第3天，患者水泡較前增多，軀干、四肢見(jiàn)紅斑，雙下肢散在多發(fā)大皰、水皰，疼痛明顯。查體：尼氏征（Nikolsky征）陽(yáng)性，表皮剝脫面積＜10%。補(bǔ)充診斷：重癥藥疹（Stevens-Johnson）綜合征。入院第5天，患者皮疹未進(jìn)行性加重，復(fù)查血常規(guī)+CRP：白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.41×109/L，中性粒細(xì)胞百分比0.642，淋巴細(xì)胞百分比0.25，CRP 8 mg/L。肝腎功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶35 U/L，天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶30 U/L，總膽紅素 8.49 μmol/L，乳酸脫氫酶127 U/L，肌酐81 μmol/L，尿酸198 μmol/L。

入院第8天，患者皮疹較前好轉(zhuǎn)，雙下肢水皰吸收情況良好，足背及踝部水皰面積較前減小，頂端破潰，呈白色，伴疼痛。雙下肢水皰已基本吸收，吸收后水皰部位皮膚呈紅色，表面完整。右側(cè)大腿內(nèi)側(cè)及足部及踝部有數(shù)個(gè)水皰吸收過(guò)程中，頂端破潰，破口呈白色，且伴疼痛?？紤]到目前患者病情好轉(zhuǎn)，故甲潑尼龍琥珀酸鈉減量（上午靜脈滴注40 mg，下午靜脈滴注20 mg，晚上口服甲潑尼龍片8 mg，連用7 d）。入院第15天，患者水皰基本吸收完全，全身多處脫屑，偶見(jiàn)大片皮膚脫落，脫落后新生皮膚表面完整。復(fù)查血常規(guī)+CRP：白細(xì)胞計(jì)數(shù)15.75×109/L，中性粒細(xì)胞百分比0.861，淋巴細(xì)胞百分比0.091，CRP＜8 mg/L。肝腎功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶54 U/L，天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶29 U/L，總膽紅素6.78 μmol/L，乳酸脫氫酶128.5 U/L，肌酐76 μmol/L，尿酸174 μmol/L?；颊甙准?xì)胞偏高，但CRP不高，結(jié)合臨床恢復(fù)情況，考慮白細(xì)胞升高可能與糖皮質(zhì)激素沖擊治療有關(guān)?；颊呒毙云谝堰^(guò)，且臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，予以出院，出院后自行服藥：甲潑尼龍片（每晚口服16 mg，口服2周）。出院后2周電話隨訪，患者皮疹基本恢復(fù)。

2 討論

SJS是嚴(yán)重的皮膚黏膜多形紅斑，其特征為表皮壞死以及黏膜和皮膚脫落，其皮膚剝脫的面積常小于體表面積的10%。超過(guò)90%的患者有黏膜受累，通常累及多處部位（眼、口、生殖器等）［3］，常伴有發(fā)熱，并發(fā)肝、腎功能損傷，嚴(yán)重者可累及多臟器受損［4］。無(wú)論是在兒童還是成人中，藥物都是SJS的主要觸發(fā)因素，除了藥物之外，某些感染（如肺炎支原體感染）也與SJS相關(guān)［5-6］。在一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)5年的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，SJS的發(fā)生與青霉素類(lèi)、磺胺類(lèi)抗生素，卡馬西平、苯妥英鈉、拉莫三嗪等抗癲癇藥物使用相關(guān)［7］。

本例患者為老年男性，初次使用頭孢唑肟，用藥第2日出現(xiàn)全身皮疹，并立即停用頭孢唑肟。第4日出現(xiàn)黏膜損害，第5日皮疹融合，出現(xiàn)水泡，呈進(jìn)行性加重。患者轉(zhuǎn)入我院后給予糖皮質(zhì)激素、靜注人免疫球蛋白治療，皮疹逐漸消退?；颊咭蚧加刑悄虿?2年，目前正使用阿卡波糖、注射甘精胰島素控制血糖，使用2年余，并未出現(xiàn)其他不適，可排除這2個(gè)藥物過(guò)敏直接引起的皮疹。但藥物之間的相互作用是否在皮膚反應(yīng)中起著一定的作用尚不明確，亦未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道，故暫不考慮。

注射用頭孢唑肟鈉臨床應(yīng)用多年，因其抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、對(duì)酸和酶較穩(wěn)定、不良反應(yīng)少而廣泛用于治療敏感細(xì)菌所致的感染，常見(jiàn)的不良反應(yīng)有皮疹、皮膚瘙癢等輕度過(guò)敏反應(yīng)，腹瀉、惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)。但也有靜脈滴注頭孢唑肟后出現(xiàn)皮膚瘙癢、白細(xì)胞減少的報(bào)道［8］。另有報(bào)道顯示，頭孢唑肟可引起嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，并引發(fā)溶血性貧血［9］。目前有關(guān)頭孢唑肟引起SJS的報(bào)道尚少見(jiàn)。

該患者出疹前有發(fā)熱、上呼吸道感染史等前驅(qū)癥狀，血常規(guī)提示CRP偏高。CRP是機(jī)體受到感染或組織損傷時(shí)血漿中急劇上升的蛋白質(zhì)，能激活補(bǔ)體并加強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用。患者CRP 28.2 mg/L（＞8 mg/L），考慮存在細(xì)菌感染，故使用了注射用頭孢吡肟?；颊咴陟o脈滴注頭孢吡肟的過(guò)程中，出現(xiàn)了紅色皮疹，立即停藥觀察，但其皮疹并未好轉(zhuǎn)，且進(jìn)一步發(fā)展，隨后出現(xiàn)水皰和大皰，皮損融合成片，進(jìn)展較快，出現(xiàn)表皮壞死剝脫。由于SJS的發(fā)病可能與免疫紊亂存在相關(guān)性，英國(guó)成人Stevens-Johnson綜合征管理指南［10］推薦使用靜脈注射用人免疫球蛋白（IVIG）封閉抗體，糖皮質(zhì)激素免疫抑制治療。本患者在使用IVIG治療5 d、甲潑尼龍治療7 d后，復(fù)查CRP為8 mg/L，且皮疹不再進(jìn)一步惡化，說(shuō)明治療有效。在整個(gè)病程中，患者的肝腎功能監(jiān)測(cè)一直處于正常范圍，可排除嚴(yán)重SJS并發(fā)的多器官功能衰竭。

現(xiàn)代藥物治療中，藥物不良反應(yīng)是無(wú)法避免的，而嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)已成為醫(yī)源性疾病發(fā)病和死亡最主要的原因［11］。SJS是一種嚴(yán)重的黏膜皮膚反應(yīng)，通常是由藥物引起的廣泛的上皮角化細(xì)胞凋亡和壞死，以水泡和皮膚剝脫為特征［12］。SJS的發(fā)病率每年大約為百萬(wàn)分之一到二［13］。盡管該病發(fā)病率不高，但SJS是一種可怕的甚至威脅生命的疾病，其病死率可高達(dá)10%［14］。在SJS嚴(yán)重急性期可能伴有多種不同的全身并發(fā)癥，包括多器官功能衰竭。除了有較高的病死率，少數(shù)SJS患者在急性期緩解后通常會(huì)發(fā)展為長(zhǎng)期的后遺癥［15］。

因此，為提高頭孢唑肟的臨床用藥安全性，建議在使用該藥之前先詳細(xì)詢問(wèn)患者的藥物過(guò)敏史。在使用過(guò)程中，臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)密切關(guān)注患者用藥后有無(wú)皮疹、皮膚瘙癢等臨床表現(xiàn)，一旦發(fā)生SJS，應(yīng)及時(shí)診治，并加強(qiáng)皮膚護(hù)理，以降低嚴(yán)重不良后果發(fā)生率。