綦向軍 陳騰宇 梁浩銳 陳雪妍 陳月梅 張兆萍 蔡凱純 陳國銘 方彩珊 徐福平

中圖分類號 R256.23 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）23-3236-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.23.15

摘 要 目的：分析治療失眠膏方的組方規(guī)律，為中醫(yī)治療失眠提供參考。方法：整理《中醫(yī)方劑大辭典》《中醫(yī)膏丹丸散大典·膏劑分典》《中華膏滋方系列叢書》等記載的治療失眠的膏方，并錄入中醫(yī)傳承輔助平臺軟件V2.5中統(tǒng)計藥材用藥頻次；運用Apriori算法及關聯(lián)規(guī)則對膏方核心組合進行統(tǒng)計分析（支持度為20%，置信度為0.80）；采用熵聚類算法統(tǒng)計2味不同藥材間的關聯(lián)系數（相關系數為8，懲罰系數為2）和3、4味藥材核心組合，根據無監(jiān)督的熵層次聚類法提取新方。結果：共篩選出125首治療失眠的膏方，包含236種藥材，其中用藥頻次≥20次的有28味，安神藥7味、養(yǎng)血補肝藥5味、健脾祛濕藥3味、補氣藥5味、補血藥4味、活血藥2味、清熱藥2味；得到常用藥材組合28個，其中頻次排前3的藥材組合分別為酸棗仁-遠志、茯苓-酸棗仁、茯苓-遠志，茯苓、酸棗仁、遠志分別具有健脾化濕、養(yǎng)心安神、寧心定志的功效；得到關聯(lián)規(guī)則12個，3味藥材核心組合56個，4味藥材核心組合16個；提取治療失眠的新方7首。結論：失眠膏方單味藥功效以安神、養(yǎng)血補肝、補氣活血為主。膏方藥材組合功效以健脾、養(yǎng)心、定志為主。新方組方特點呈現多樣性，以疏肝瀉火、解郁安神、消導和中為主，可為臨床治療失眠提供參考。

關鍵詞 膏方；失眠；Apriori算法；組方規(guī)律；中醫(yī)傳承輔助平臺

ABSTRACT OBJECTIVE： To analyze the composition rules of paste formulas for insomnia and to provide reference for TCM in the treatment of insomnia. METHODS： The paste formulas for insomnia were collected from TCM Prescription Dictionary， TCM Plaster Pill Powder Dictionary·Ointment Sub-dictionary and Zhonghua Gao Zi Formula Series. The paste formulas were imported into the software of TCM inheritance support platform V2.5 to count the frequency of drug use. Apriori algorithm and association rules were used to analyze core combination of paste formulas statistically （support degree of 20%， confidence degree of 0.80）. Entropy clustering algorithm was used to calculate the correlation coefficients 2 ingredients of different medicines （correlation coefficient of 8， penalty coefficient of 2） and the core combination of medecine 3 and 4 ingredients. The new formula was extracted by unsupervised entropy hierarchical clustering method. RESULTS： Totally 125 paste formulas including 236 medicinal herbs were screened； the use frequency of 28 ingredients was greater or equal to 20 times， there were 7 ingredients for sedation， 5 ingredients for nourishing the blood and nourishing the liver， 3 ingredients for invigorating the spleen and dispelling dampness， 5 ingredients for enrich the qi， 4 ingredients for invigorate the supplement of blood， 2 ingredients for invigorate the circulation of blood， 2 ingredients for clearing heat. There were 28 common couplet medicines； top 3 couplet medicines in the list of frequency were Z. jujube-P. tenuifolia， P. cocos-Z. jujube， P. cocos-P. tenuifolia. P. cocos， Z. jujube and P. tenuifolia had the functions of invigorating the spleen and dampness， nourishing the mind， tranquilizing the mind and settling mind. 12 correlation regularities， 56 core combinations of 3 ingredients and 16 core combinations of 4 ingredients were obtained，and 7 new formulas for insomnia were obtained. CONCLUSIONS： The effect of the single ingredients of paste formulas for insomnia is to calm the mind， nourish the blood and soften the liver， enrich the qi and activate blood. The effects of paste formula combinations are mainly strengthening spleen， nourishing heart and settling mind. The characteristics of new formula are diversified， and the law of clearing liver， reducing fire， communicating heart and kidney， eliminating conduction and medium-to-hidden therapy are explored， which can provide reference for clinical treatment of insomnia.

KEYWORDS Paste formulas； Insomnia； Apriori algorithm； Composition rules； TCM inheritance support platform

失眠是指以頻繁且持續(xù)的入睡困難和（或）睡眠維持困難為主癥的睡眠障礙性疾病[1]。成人失眠的發(fā)病率在10%～15%，隨著年齡增加失眠發(fā)病率逐漸升高[2]。嚴重失眠患者中近半數失眠癥狀可持續(xù)10年以上[3]，嚴重損害患者的身心健康，降低患者的生活質量。膏方用于治療失眠的歷史悠久，近年來，相關臨床試驗均表明膏方治療失眠療效顯著[4-7]。此外，有關失眠膏方臨床運用的論著層出不窮[8-11]。與湯劑相比，膏方尤善補虛，有研究表明，膏方治療失眠的近期療效與湯劑相當，而遠期療效優(yōu)于湯劑，能穩(wěn)定地改善患者的體質，鞏固療效，因此，臨床廣泛將其用于各種慢性疾病[12-13]。目前已有相關研究對中醫(yī)經典以及《中醫(yī)方劑大辭典》治療失眠的方劑進行組方規(guī)律分析[14-16]，本文從失眠的病理特點和膏方的功效特點出發(fā)，借助中醫(yī)傳承輔助平臺軟件V2.5（簡稱“傳承軟件”），通過藥材用藥頻次統(tǒng)計、Apriori算法、關聯(lián)規(guī)則和復雜系統(tǒng)熵聚類等方法對失眠膏方進行組方規(guī)律分析，為中醫(yī)治療失眠提供新的思路和參考。

1 資料與方法

1.1 處方來源與篩選

處方來源于《中醫(yī)方劑大辭典》《中醫(yī)膏丹丸散大典·膏劑分典》《中華膏滋方系列叢書》等權威膏方辭典，篩選其中主治或功效明確用于失眠的膏方，并對所得資料進行雙人交叉核對。

1.2 膏方的錄入與核對

膏方的錄入借助于傳承軟件所提供的“臨床采集”板塊，將“中醫(yī)疾病”統(tǒng)一輸入為“失眠”，在“中藥處方”中依次添加藥材以及劑量，并進行雙人交叉核對。由于數據來源于不同的時間和空間，故在藥名的表達上存在一定的差異，為了便于統(tǒng)計，采用2015年版《中國藥典》（一部）以及“十三五”規(guī)劃教材《中藥學》進行中藥藥名規(guī)范，如將“仙靈脾”統(tǒng)一為“淫羊藿”，“大云”統(tǒng)一為“肉蓯蓉”，“驢皮膠”統(tǒng)一為“阿膠”等。

1.3 數據分析

1.3.1 膏方提取 利用傳承軟件“數據分析”板塊中所提供的“中醫(yī)疾病”查詢通道，輸入“失眠”，提取所有治療失眠的膏方。

1.3.2 用藥頻次統(tǒng)計 運用傳承軟件“數據分析”板塊中的“頻次統(tǒng)計”功能進行藥材用藥頻次統(tǒng)計，并將結果以Excel格式導出，各藥材按照用藥頻次由高到低排序。

1.3.3 組方規(guī)律分析 傳承軟件所提供的數據分析功能采用的是Apriori算法，包括生成頻繁項集以及運用頻繁項集產生關聯(lián)規(guī)則兩個步驟[17]，設有支持度（藥材組合在所選膏方中出現的頻次）以及置信度（A藥材出現時，B藥材亦出現的概率）這2個統(tǒng)計學指標對算法所得藥材組合進行定量描述，以“—>”左邊代表A藥材，右邊代表B藥材，用于反應藥材組合的置信度[18]。支持度與置信度的閾值可進行預讀與調試，以得到具有臨床意義的規(guī)則為宜[19]。

1.3.4 新方分析 基于改進互信息法[20]分析藥材關聯(lián)系數、復雜系統(tǒng)熵聚類算法[21-23]分析藥材核心組合以及無監(jiān)督熵層次聚類法提取新方，采用傳承軟件所提供的“新方分析”板塊進行，設置適宜的相關度（藥材之間的關聯(lián)度）和懲罰度（減少負面數據信息干擾的參數）進行聚類分析。根據傳承軟件工作人員的測試結果，一般將相關度設置為8，懲罰度設置為2，相關度設置為8時，代表僅取排序在前面的1～7味藥材進行藥材之間的關聯(lián)度分析，由于藥材之間的關聯(lián)性存在正相關（具有臨床價值與實際意義）與負相關（如臨床配伍禁忌），故特設懲罰度消除負相關對結果的影響[24]。

2 結果

2.1 用藥頻次分析

納入125首膏方，包含藥材236味，共計用藥頻次 1 668次。對藥材進行頻次統(tǒng)計后，其中頻次≥20次的藥材28味，排列前5的藥材分別為酸棗仁、遠志、茯苓、當歸、熟地黃；28味藥材中包括安神藥7味，養(yǎng)血補肝藥5味，健脾祛濕藥3味，補氣藥5味，補血藥4味，活血藥2味，清熱藥2味。用藥頻次≥20次的藥材詳見表1。

2.2 基于關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

運用Apriori算法及關聯(lián)規(guī)則對失眠膏方藥物配伍進行規(guī)則分析與網絡展示，設置不同支持度以及置信度對數據進行預讀，設置支持度為20%，置信度為0.80時能較好地反映藥材之間的配伍規(guī)律，共得到高頻藥材組合28個，治療失眠的常用藥材組合詳見表2。

由表2可知，頻次排列前3的藥物組合分別為“酸棗仁-遠志”“茯苓-酸棗仁”“茯苓-遠志”，其中茯苓能健脾化濕，酸棗仁能養(yǎng)心安神，遠志均能寧心定志，體現出心脾同調的藥材組合原則。

設置藥材間的支持度為20，置信度大于0.80，共獲得12條關聯(lián)規(guī)則，治療失眠的常用藥材關聯(lián)規(guī)則詳見表3。對所得藥材組合規(guī)則進行網絡可視化展示，治療失眠常用藥材關聯(lián)網絡圖詳見圖1。

結合表3以及圖1分析可知，“阿膠-酸棗仁—>遠志”“黨參-酸棗仁—>遠志”“黨參-遠志—>酸棗仁”“黃芪—>當歸”等規(guī)則置信度大，可信度較高，形成了以酸棗仁、遠志、當歸為核心的關聯(lián)網絡圖，而“阿膠-遠志—>當歸”“夜交藤—>酸棗仁”等規(guī)則置信度相對偏低，藥材的相互聯(lián)系不突出。

2.3 基于熵聚類的新方分析

2.3.1 藥材組合關聯(lián)分析 基于改進的互信息法[21]，設置相關度為8，懲罰度為2，對2味藥材組合進行聚類分析，點擊傳承軟件中的“藥對系數”得到兩兩藥材之間的關聯(lián)系數，并提取出關聯(lián)系數>0.05的藥材組合，共31對，關聯(lián)系數>0.05的藥材組合詳見表4。

2.3.2 藥材核心組合分析 在“2.3.1”項下所得的2味藥材組合的關聯(lián)系數下，以改進互信息法所得藥材之間關聯(lián)系數為基礎，基于復雜系統(tǒng)熵聚類算法[22]，根據相關度與懲罰度相互約束的原理，演化出治療失眠的3味藥材核心組合56個，治療失眠的4味藥材核心組合16個，詳見表5、表6。

2.3.3 新方分析 根據“2.3.2”項所得核心藥材組合，點擊輔助軟件里的“提取組合”，通過無監(jiān)督的熵層次聚類法進行數據分析。傳承軟件延用了“復雜系統(tǒng)分化的熵方法”[23]以及改進的關聯(lián)度系數概念[24]，結合改進互信息法完成模型的構建和數學運算程序的設計，使其可以計算出本文中每一個藥材變量與其他藥材變量之間的關聯(lián)系數，并通過關聯(lián)系數的大小對藥材進行復雜系統(tǒng)熵聚類，關聯(lián)性較強的藥材組合聚為一類，視為潛藏規(guī)律的核心組合[20]。由此進一步聚類得到治療失眠的新方7首，詳見表7；同時運用傳承軟件的“網絡展示”功能對新方藥材之間的關聯(lián)性進行網絡可視化，詳見圖2。

3 討論

3.1 藥材頻次以及組方規(guī)律分析

失眠的主要治法根據病情虛實可以分為兩類，實證者多采用疏肝瀉火、清化痰熱、消導和中等；虛證以補益心脾、滋陰潛陽、益氣鎮(zhèn)驚安神為主[25]。高頻藥材統(tǒng)計結果顯示，失眠膏方主要采用酸棗仁、遠志、茯苓、當歸、熟地黃等，具有安神定志、養(yǎng)血補肝、健脾益氣的作用。

通過組方規(guī)律分析結果可知，高頻藥材組合如“酸棗仁-遠志”“茯苓-酸棗仁”“茯苓-遠志”等均具有補益心脾的功效，其中酸棗仁為治療失眠的常用藥材，可養(yǎng)心補肝，寧心安神，可用于心肝血虧虛、心神失養(yǎng)所致的失眠；遠志歸心、腎、肺三經，可助心陽、益心氣、交通心神、安神定志，可用于心腎不交所致的失眠；茯苓則能健脾化濕，與酸棗仁進行配伍時即構成酸棗仁湯中的關鍵藥材組合。此外在“阿膠-當歸”藥材組合中，阿膠、當歸均能養(yǎng)血補肝以制亢陽，適用于失眠屬陰虛火旺者。

3.2 新方的組方規(guī)律分析

聚類算法的本質在于進行探索性分析，故所得結果往往能對潛藏規(guī)律進行有效的挖掘?；跓o監(jiān)督熵聚類算法獲得新方7個，新方1可用于肝火擾心而致失眠者，白芍能養(yǎng)血柔肝，菊花可平肝潛陽，玫瑰花、柴胡可條達肝氣，赤芍、墨旱蓮能清肝瀉火，可起到疏肝瀉火，解郁安神的功效。新方2中暗含六味地黃丸之補瀉配伍，熟地黃、山茱萸能補腎澀精，黃柏、牡丹皮能清泄相火，故推測新方2可用于心腎不交所致的失眠。新方3與新方1類似，但新方3中配伍有麥芽和雞內金，麥芽與雞內金均能消食健脾，故本方與消導和中的治法更為吻合。新方4中覆盆子能補腎澀精，葫蘆巴可補腎助陽，浮小麥雖為固表止汗藥，卻可以補益心氣，故新方4可用于心腎兩虛，心腎不交所致的失眠。新方5中黃柏、知母、牡丹皮三味藥均能清虛熱，但僅靠清解虛熱恐難治療失眠，故新方5可參六味地黃丸“三補三瀉”的特點，適當佐以補腎滋陰藥物以發(fā)揮滋陰降火的功效來治療失眠。新方6具備酸棗仁湯的雛形，茯苓、知母、酸棗仁同為酸棗仁湯的組成藥材，配伍黨參、黃芪、白術能補益脾氣。新方7與新方5相似，蓮子對應新方5中浮小麥，石斛對應新方5中覆盆子，沙苑子對應新方5中葫蘆巴，區(qū)別在于蓮子補心重在養(yǎng)心血而非益心氣，石斛重在補腎精而非固澀，故二者所體現的治法相似。

本研究通過用藥頻次統(tǒng)計以及關聯(lián)規(guī)則分析可知，失眠膏方單味藥功效以安神、養(yǎng)血補肝、補氣活血為主。膏方藥材組合功效以健脾、養(yǎng)心、定志為主。新方組方特點呈現多樣性，以疏肝瀉火、解郁安神、消導和中為主，可為臨床治療失眠提供參考。由于本研究主要挖掘了治療失眠膏方的藥材核心組合，未對其輔藥進行分析，有一定的局限性，在后續(xù)研究中還需進一步完善。

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（收稿日期：2018-07-26 修回日期：2018-10-24）

（編輯：唐曉蓮）