賈曉妮 張燕 張曉紅 陳建波 成昱霖 支媗

中圖分類號(hào) R969.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）17-2407-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.17.24

摘 要 目的：評(píng)價(jià)精神分裂癥患者服用利培酮分散片后的血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果，分析其影響因素，并制訂利培酮分散片的血藥濃度參考值范圍，為臨床合理用藥提供參考。方法：選取西安市精神衛(wèi)生中心2017年1-12月服用利培酮分散片系統(tǒng)治療并且進(jìn)行血藥濃度（以利培酮與9-羥基利培酮血藥谷濃度之和計(jì)）監(jiān)測(cè)的精神分裂癥患者204例，采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，分析血藥濃度的影響因素（性別、年齡、日劑量、聯(lián)合用藥），統(tǒng)計(jì)不同血藥濃度范圍內(nèi)患者第4周精神分裂陽(yáng)性和陰性癥狀量表（PANSS）減分率>49%和發(fā)生不良反應(yīng)的區(qū)間比例。結(jié)果：204例患者服用利培酮分散片后的血藥濃度中位數(shù)為50.55 ng/mL（34.83～73.50 ng/mL）；患者性別、聯(lián)用或單用藥物對(duì)血藥濃度無(wú)明顯影響（P>0.05）；患者年齡對(duì)血藥濃度有顯著影響（P<0.05）；利培酮分散片日劑量與血藥濃度呈線性關(guān)系（P<0.05）；血藥濃度<20、20～<30、30～<45、45～<60、60～<90、90～<120、≥120 ng/mL的患者第4周PANSS減分率>49%的區(qū)間比例分別為13.33%、34.78%、53.33%、47.83%、38.10%、38.89%、20.00%，發(fā)生不良反應(yīng)的區(qū)間比例分別為0、0、2.22%、2.17%、11.90%、16.67%、46.67%。結(jié)論：利培酮分散片血藥濃度受患者年齡、日劑量等因素的影響，個(gè)體差異較大，推薦患者在血藥濃度20～60 ng/mL范圍內(nèi)進(jìn)行治療。

關(guān)鍵詞 利培酮分散片；精神分裂癥；血藥濃度監(jiān)測(cè)；影響因素

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the results of plasma concentration monitoring of schizophrenia patients after giving Risperidone dispersible tablets， analyze its influential factors and formulate plasma concentration reference value of Risperidone dispersible tablets， and to provide reference of rational drug use in the clinic. METHODS： Totally 204 schizophrenia patients， who used Risperidone dispersible tablets and received plasma concentration monitoring （by trough concentration of risperidone and 9-hydroxyrisperidone） in Xian Mental Health Center from Jan.-Dec. 2017， were collected. The plasma concentration of influential factors as gender， age， daily dose and drug combination were analyzed statistically by using SPSS 22.0 software. The proportion of 4th week PANSS reduction rate >49% and ADR were analyzed statistically among patients with different plasma concentrations. RESULTS： Median value of plasma concentration of Risperidone dispersible tablets was 50.55 ng/mL in 204 patients after medication （34.83-73.50 ng/mL）. The gender， drug combination or drug alone had no significant effect on plasma concentration （P>0.05）. Patients age had no significant effect on plasma concentration （P<0.05）. There is a linear relationship between daily dose of Risperidone dispersible tablets and blood concentration （P<0.05）. The proportion of 4th week PANSS reduction rate >49% were 13.33%， 34.78%， 53.33%， 47.83%， 38.10%， 38.89% and 20.00% for patients with plasma concentration of <20， 20～<30， 30～<45， 45～<60， 60～<90， 90～<120 and ≥120 ng/mL； the proportion of ADR were 0， 0， 2.22%， 2.17%， 11.90%， 16.67% and 46.67%， respectively. CONCLUSIONS： The plasma concentration of Risperidone dispersible tablets is affected by age， daily dose and other factors， and there are great individual differences. It is recommended that patients are treated at a plasma concentration of 20-60 ng/mL.

KEYWORDS Risperidone dispersible tablets； Schizophrenia； Plasma concentration monitoring； Influential factors

精神分裂癥是一種常見(jiàn)的病因未明的嚴(yán)重精神疾病，其高住院率與高致殘率是直接導(dǎo)致患者貧困和其家庭因病返貧的重要原因[1]。利培酮廣泛作用于各種神經(jīng)遞質(zhì)受體，尤其對(duì)5-羥色胺（5-HT）的2A受體和D2受體均有較強(qiáng)的拮抗作用，因此利培酮臨床作用譜廣，對(duì)陰性癥狀（情感平淡、言語(yǔ)貧乏等）、陽(yáng)性癥狀（被迫妄想、言語(yǔ)性幻聽(tīng)等）都有很好的療效[2-5]。利培酮口服用藥生物利用度為70%～82%，在肝內(nèi)主要經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP）2D6代謝為9-羥基利培酮，9-羥基利培酮與母藥利培酮有同樣的藥理作用[6]。利培酮治療窗較窄，且其在體內(nèi)的代謝過(guò)程因人而異，故血藥濃度存在明顯差異[7]。與利培酮普通片劑比較，利培酮分散片的崩解不受生理環(huán)境影響，具有分散迅速、生物利用度高的特點(diǎn)，同時(shí)由于其均勻分散，避免了片劑在體內(nèi)瞬時(shí)局部釋放造成的局部濃度過(guò)高而致的不良反應(yīng)，在臨床使用中有提高患者依從性的優(yōu)點(diǎn)[8]。鑒于此，2016年1月西安市精神衛(wèi)生中心（簡(jiǎn)稱“我中心”）藥庫(kù)將利培酮片（商品名：思利舒）全部調(diào)換為利培酮分散片（商品名：泰維思）。目前，國(guó)內(nèi)外已有關(guān)于利培酮分散片生物等效性方面的研究報(bào)道[9-10]，但針對(duì)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行綜合分析的研究報(bào)道很少，故本研究以我中心收治的204例精神分裂癥患者為研究對(duì)象，對(duì)其血藥濃度（以利培酮和9-羥基利培酮血藥谷濃度之和計(jì)）監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，初步探討口服利培酮分散片后血藥濃度的相關(guān)影響因素并制訂利培酮分散片的血藥濃度參考值范圍，以確保臨床用藥安全、有效，為個(gè)性化用藥方案的制訂提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版（DSM-Ⅳ）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為精神分裂癥的住院患者；②接受抗精神病藥物利培酮分散片系統(tǒng)治療，單一用藥或聯(lián)合用藥均可，平均住院天數(shù)≥30 d；③均于我中心藥學(xué)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)血藥濃度；④無(wú)其他嚴(yán)重疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肝、腎及血液系統(tǒng)等疾病者；②有藥物濫用史者。共納入2017年1—12月我中心住院患者204例，其中男性68例，女性136例；年齡12～72歲，平均年齡（38.75±15.25）歲；住院天數(shù)38～90 d，中位數(shù)55 d；給藥日劑量1～6 mg，平均給藥日劑量（4.21±1.42） mg。

1.2 材料

1.2.1 儀器 FLC 2701全自動(dòng)二維液相色譜系統(tǒng)和SPD-20A紫外檢測(cè)器（日本島津公司）；HC-3018R高速冷凍離心機(jī)（安徽中科中佳科學(xué)儀器有限公司）；MNQUO電子天平（上海民橋精密科學(xué)儀器有限公司）；XW-80A漩渦混合器（上海琪特分析儀器有限公司）。

1.2.2 藥品與試劑 利培酮分散片（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20100106，規(guī)格：1 mg/片）；利培酮標(biāo)準(zhǔn)品（百靈威科技有限公司，批號(hào)：FN111111-02，供含量測(cè)定用）；9-羥基利培酮標(biāo)準(zhǔn)品（上海安譜科學(xué)儀器有限公司，批號(hào)：FN091412-02，供含量測(cè)定用）； CAA-1D移動(dòng)相（一維流動(dòng)相，湖南德米特儀器有限公司）。

1.3 樣本采集與血藥濃度的測(cè)定

患者持續(xù)給藥至血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后，于再次給藥前晨起空腹靜脈采血2～4 mL，置于乙二胺四乙酸二鉀（EDTA-K2）抗凝管中，以離心半徑16 cm、轉(zhuǎn)速3 000 r/min離心5 min，吸取上層血漿400 μL，加入乙腈1 mL，渦旋1 min，4 ℃下以離心半徑16 cm、轉(zhuǎn)速14 000 r/min高速離心10 min，取上清500 μL進(jìn)樣。

采用全自動(dòng)二維液相色譜系統(tǒng)對(duì)利培酮和9-羥基利培酮的血藥谷濃度進(jìn)行分析，檢測(cè)波長(zhǎng)為276 nm，柱溫為40 ℃，流速為1.0 mL/min。 在一維色譜柱Aston SX1（25 mm×4.6 mm，5 μm）上進(jìn)行在線富集及初級(jí)分離，中間色譜柱Aston SCB（10 mm×4.6 mm，5 μm）負(fù)責(zé)對(duì)目標(biāo)物進(jìn)行捕獲，二維色譜柱Aston SCB（100 mm×4.6 mm，5 μm）負(fù)責(zé)目標(biāo)物的進(jìn)一步分離[11-12]。一維流動(dòng)相為CAA-1D移動(dòng)相，二維流動(dòng)相為甲醇-乙腈-水（15 ∶ 12 ∶ 73，V/V/V）。該測(cè)定方法中利培酮和9-羥基利培酮的線性范圍均為12.5～200 ng/mL，定量限均為2 ng/mL，利培酮的回歸方程為y=355.54x（r=0.999 8，y為峰面積，x為質(zhì)量濃度），精密度的RSD為2.19%（n=3），回收率為（99.81±4.86）%（n=3）；9-羥基利培酮的回歸方程為y=390.291x（r=0.999 9，y為峰面積，x為質(zhì)量濃度），精密度的RSD為2.07%（n=3），回收率為（100.58±1.42）%（n=3）。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)與不良反應(yīng)的評(píng)定

治療前和治療第1、2、3、4周分別對(duì)患者進(jìn)行精神分裂陽(yáng)性與陰性癥狀量表（PANSS量表）評(píng)定利培酮分散片的臨床療效[13]，以PANSS減分率、總有效率為指標(biāo)。PANSS量表的組成包括陽(yáng)性量表7項(xiàng)、陰性量表7項(xiàng)和一般精神病理量表16項(xiàng)，以及3個(gè)補(bǔ)充項(xiàng)目評(píng)定攻擊危險(xiǎn)性。其中，陽(yáng)性癥狀包括妄想、概念紊亂、幻覺(jué)行為等內(nèi)容；陰性癥狀包括情感遲鈍、情緒退縮、（情感）交流障礙等內(nèi)容；一般精神病理癥狀包括身體健康、焦慮、自罪感等內(nèi)容。PANSS減分率（%）=（治療前總分-治療后總分）/ 治療前總分×100%?；颊逷ANSS 減分率≥75%為基本痊愈、50%～74%為顯著進(jìn)步、25%～49%為進(jìn)步、<25%為無(wú)效；除無(wú)效外均為有效，計(jì)算總有效率（%）=（基本痊愈例數(shù)+顯著進(jìn)步例數(shù)+進(jìn)步例數(shù)）/總例數(shù)×100%。治療后第4周對(duì)患者進(jìn)行不良反應(yīng)癥狀量表（TESS）評(píng)定，包括中毒意識(shí)模糊、興奮激越、情緒抑郁等33項(xiàng)內(nèi)容，量表評(píng)分>0則判斷為存在不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，所有正態(tài)分布數(shù)據(jù)以x±s表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)及四分位間距（IQR）表示。采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)、多因素Logistic回歸分析、Pearson相關(guān)性分析、方差分析和獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血藥濃度的分布情況

204例患者使用利培酮分散片后血藥濃度主要分布在30～<45、45～<60、60～<90 ng/mL范圍內(nèi)，分別為45、46、42例，占總例數(shù)的65.20%；<20 ng/mL與≥120 ng/mL的患者最少，同為15例，各占總例數(shù)的7.35%?；颊哐帩舛鹊姆植记闆r見(jiàn)表1。

2.2 性別對(duì)血藥濃度的影響

204例患者中，68例男性患者的血藥濃度略高于136例女性患者，通過(guò)非參數(shù)秩和檢驗(yàn)顯示，不同性別患者的血藥濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.767）。不同性別患者的血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 年齡對(duì)血藥濃度的影響

204例患者中≤18歲與>60歲的患者最少，分別為19例，分布占總例數(shù)的9.31%。19～40歲患者最多，為104例，占總例數(shù)的50.98%?！?8歲患者的血藥濃度最低，其平均值為39.10 ng/mL；>60歲患者的血藥濃度最高，其平均值為57.40 ng/mL。通過(guò)非參數(shù)秩和檢驗(yàn)、多因素Logistic回歸分析比較各年齡段之間患者的血藥濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.043），其中≤18歲與19～40歲比較P=0.011、≤18歲與41～60歲比較P=0.042、≤18歲與>60歲比較P=0.007。不同年齡段患者的血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果見(jiàn)表3。

2.4 日劑量對(duì)血藥濃度的影響

204例患者利培酮分散片的平均日劑量為（4.21±1.42）mg，其中使用4 mg日劑量治療的患者最多，為74例。通過(guò)Pearson相關(guān)性分析得出，血藥濃度與利培酮分散片日劑量呈線性關(guān)系（P<0.001）。不同日劑量患者的血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果見(jiàn)表4。

2.5 聯(lián)合用藥對(duì)血藥濃度的影響

本研究中單藥治療患者較少，有56例，占總例數(shù)的27.45%，其血藥濃度平均值為46.05 ng/mL；多數(shù)患者為聯(lián)合用藥，有148例，占總例數(shù)的72.55%，其血藥濃度平均值為52.95 ng/mL，其中兩藥聯(lián)用最多，有99例，三藥聯(lián)用和多藥聯(lián)用分別有45例和4例。非參數(shù)秩和檢驗(yàn)結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥患者的血藥濃度略高于單藥治療患者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.127）?；颊叩穆?lián)合用藥情況見(jiàn)表5。

2.6 臨床療效與不良反應(yīng)

本研究中利培酮分散片使用1周后有25.00%的患者起效，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，總有效率也逐漸增加，第4周時(shí)患者治療的總有效率高達(dá)70.59%。重復(fù)測(cè)量的方差分析結(jié)果顯示，患者服用利培酮分散片前4周各周間的臨床療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=125.952，P<0.001）。利培酮分散片治療精神分裂癥患者的療效情況見(jiàn)表6。

治療第4周的結(jié)果顯示，144例治療有效的患者平均日劑量[（4.23±1.46） mg]略高于59例治療無(wú)效的患者[（4.17±1.33） mg]，通過(guò)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析顯示，兩者的平均日劑量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.767）。治療有效的患者的血藥濃度平均值為50.30 ng/mL，略低于治療無(wú)效的患者的血藥濃度平均值（51.6 ng/mL），非參數(shù)秩和檢驗(yàn)結(jié)果顯示，血藥濃度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.991）?；颊咧委熀蟮?周的臨床療效見(jiàn)表7。

治療第4周，PANSS減分率>49%的患者共82例，其中血藥濃度在30～<45 ng/mL范圍內(nèi)的患者有24例，區(qū)間比例最大，占該區(qū)間的53.33%；45～<60 ng/mL范圍內(nèi)的患者22例，區(qū)間比例次之，占該區(qū)間的47.83%；<20 ng/mL范圍內(nèi)的患者最少，占該區(qū)間的13.33%。204例患者共出現(xiàn)不良反應(yīng)17例，發(fā)生率為8.33%；其中血藥濃度≥120 ng/mL的患者中出現(xiàn)的不良反應(yīng)例數(shù)最多，為7例，占該區(qū)間的46.67%；90～<120、60～<90 ng/mL的患者中出現(xiàn)不良反應(yīng)的分別有3例和5例，占相應(yīng)區(qū)間比例的16.67%和11.90%；<20和20～<30 ng/mL的患者中未見(jiàn)發(fā)生不良反應(yīng)。由此可見(jiàn)，隨著血藥濃度的增加，治療第4周PANSS減分率>49%的患者區(qū)間比例并沒(méi)有增加，反而引起不良反應(yīng)區(qū)間比例明顯增加。不同血藥濃度下患者治療第4周PANSS減分率>49%的分布情況與不良反應(yīng)發(fā)生情況見(jiàn)表8。

3 討論

利培酮治療窗相對(duì)較窄，且相關(guān)研究報(bào)道較少，因此準(zhǔn)確測(cè)定其血藥濃度尤為重要。本研究顯示，當(dāng)血藥濃度<20 ng/mL時(shí)，治療第4周PANSS減分率>49%的患者僅占該區(qū)間比例的13.33%；隨著血藥濃度的增加，當(dāng)其>60 ng/mL時(shí)，治療第4周PANSS減分率>49%的患者區(qū)間比例并沒(méi)有隨之增加，發(fā)生不良反應(yīng)的區(qū)間比例反倒明顯增加；當(dāng)血藥濃度≥120 ng/mL時(shí)，發(fā)生不良反應(yīng)的區(qū)間比例接近50%。因此，本研究將利培酮分散片血藥濃度參考值范圍制訂為20～60 ng/mL，警戒濃度為120 ng/mL。在本研究共納入的204例精神分裂癥患者中，血藥濃度在20～60 ng/mL范圍內(nèi)的共計(jì)114例，所占比例為55.88%。因此，在今后的臨床工作中我們應(yīng)該及時(shí)監(jiān)測(cè)患者血藥濃度，使患者得到安全、有效的治療。

我中心有特設(shè)的兒少科與老年科，因此能相對(duì)比較全面地考察不同年齡段的患者。本研究中患者年齡相對(duì)比較分散（12～72歲），其中≤18歲和>60歲的患者最少，19～40歲患者最多；≤18歲患者的血藥濃度最低，>60歲患者的血藥濃度最高。各年齡段的血藥濃度的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中≤18歲與19～40歲、41～60歲、>60歲患者相比血藥濃度的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析其原因有：（1）本研究中≤18歲患者的年齡為12～18歲的青少年階段，正處于青春發(fā)育期，身體各器官迅速成長(zhǎng)，身高、體質(zhì)量增加較快，活動(dòng)量增大，生長(zhǎng)代謝也比其他階段要快，所以藥物代謝速率相應(yīng)也會(huì)較其他階段迅速，因此血藥濃度比其他年齡階段的都要低；（2）老年人隨著年齡增大，生理功能和代償適應(yīng)能力逐年衰退，機(jī)體對(duì)藥物腎清除率、肝消除作用均降低，使得藥物消除半衰期延長(zhǎng)，因此老年人血藥濃度最高。

本研究中血藥濃度與日劑量呈線性關(guān)系，但也有個(gè)體差異，因此在臨床中不能通過(guò)劑量來(lái)主觀判斷血藥濃度的高低，應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)患者體內(nèi)的血藥濃度，參考目標(biāo)濃度范圍來(lái)判斷其劑量是否需要調(diào)整。

患者服用利培酮分散片前4周各周間的臨床療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這是因?yàn)槔嗤稚⑵鹦颊叻幥?、2周沒(méi)有明顯療效，若患者沒(méi)有出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，建議患者在保證血藥濃度在目標(biāo)濃度范圍內(nèi)的條件下繼續(xù)服藥至4周后再判斷療效。

本研究顯示，不同性別的患者、是否聯(lián)合用藥的患者的血藥濃度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。關(guān)于這兩個(gè)考察因素，有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步考證。

綜上所述，利培酮分散片可緩解精神分裂癥臨床癥狀，但個(gè)體差異較大，治療效果不一，其血藥濃度可受患者年齡、日劑量等因素的影響，因此臨床上應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)其血藥濃度，優(yōu)化治療方案，促進(jìn)合理用藥。利培酮通過(guò)CYP2D6代謝，利培酮和9-羥基利培酮血藥濃度與CYP2D6的基因多態(tài)性有關(guān)[14]。在后續(xù)研究中，本課題組將著重研究患者基因型與利培酮和9-羥基利培酮血藥谷濃度與療效的相關(guān)性，為臨床實(shí)現(xiàn)患者的精準(zhǔn)治療奠定理論基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 趙靖平，施慎遜.中國(guó)精神分裂癥防治指南[M]. 2版. 北京：中華醫(yī)學(xué)電子音像出版社，2015：1-5、65.

[ 2 ] FIJA? K，POPIK P，NIKIFORUK A. Co-administration of 5-HT6 receptor antagonists with clozapine，risperidone，and a 5-HT2A receptor antagonist：effects on prepulse inhibition in rats[J]. Psychopharmacology，2014，231（1）：269-281.

[ 3 ] KOLASA M，SOLICH J，F(xiàn)ARON-GORECKA A，et al. Paroxetine and low-dose risperidone induce serotonin 5-HT 1A，and dopamine D2 receptor heteromerization in the mouse prefrontal cortex[J]. Neuroscience，2018.DOI：10.1016/j.neuroscience.2018.03.004.

[ 4 ] WANG S，CHE T，LEVIT A，et al. Structure of the D2 dopamine receptor bound to the atypical antipsychotic drug risperidone[J]. Nature，2018.DOI：10.1038/nature25758.

[ 5 ] ALLADI CG，MOHAN A，SHEWADE DG，et al. Risperidone-induced adverse drug reactions and role of DRD2 （-141 C ins/del） and 5HTR2C（-759 C>T） genetic polymorphisms in patients with schizophrenia[J]. J Pharmaol Pharmacother，2017，8（1）：28-32.

[ 6 ] VANDENBERGHE F，GUIDI M，CHOONG E，et al. Genetics-based population pharmacokinetics and pharmacodynamics of risperidone in a psychiatric cohort[J]. Clin Pharmacokinet，2015，54（12）：1259-1272.

[ 7 ] 樓江，嚴(yán)偉，王剛，等. LC-MS/MS法測(cè)定人血漿中利培酮及9-羥基利培酮的濃度[J].中國(guó)藥房，2017，28（26）：3197-3140.

[ 8 ] LI Y，ZHANG F，XU Y，et al. Pharmacokinetics，safety，and tolerability of lamotrigine chewable/dispersible tablet following repeat-dose administration in healthy Chinese volunteers[J]. Clin Pharm Drug Dev，2018.DOI：10.1002/cpdd.449.

[ 9 ] 王玉梅，王丹，張玉華，等.利培酮分散片的人體生物等效性[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2015，35（12）：1092-1095.

[10] HUANG M，SHENTU J，HU X，et al. Comparative fasting bioavailability of dispersible and conventional tablets of risperidone：a single-dose，randomized-sequence，open- label，two-period crossover study in healthy male Chinese volunteers[J]. Clin Ther，2012，34（6）：1432-1439.

[11] 王峰，朱運(yùn)貴，羅雪梅，等.新型二維液相色譜測(cè)定百草枯尿液濃度的研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2017，52（10）：871-879.

[12] 劉宇，李林，王鋒.新型二維液相色譜測(cè)定人血漿中阿立哌唑的濃度[J].中國(guó)藥物濫用防治雜志，2018，24（3）：150-153.

[13] 白曉英，劉建武，楊睿，等.精神分裂癥患者勞動(dòng)能力鑒定 PANSS量表應(yīng)用分析[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2009，4（4）：508-509.

[14] PUANGPETCH A，VANWONG N，NUNTAMOOL N， et al. CYP2D6 polymorphisms and their influence on risperidone treatment[J]. Pharmgenomics Pers Med，2016.DOI：10.2147/PGPM.S107772.

（收稿日期：2018-03-28 修回日期：2018-07-16）

（編輯：鄒麗娟）