林泓 黃彥科 劉曉峰 方樂 江文慶 杜亞松

中圖分類號 R964 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）17-2444-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.17.32

摘 要 目的：了解托莫西汀治療注意缺陷/多動障礙（ADHD）患兒的常見不良反應(yīng)及安全性，為臨床用藥提供參考。方法：以“托莫西汀”“注意缺陷/多動障礙”“不良反應(yīng)”“安全性”“患兒”“Atomoxetine”“Attention deficit hyperactivity disorder”“Safety”“Adverse effect”“Children patient”等為關(guān)鍵詞，組合查詢中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻，檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2017年，對托莫西汀常見不良反應(yīng)及安全性研究進行論述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻82篇，其中有效文獻47篇。托莫西汀常見不良反應(yīng)包括胃腸道不良反應(yīng)、體質(zhì)量下降、心血管相關(guān)不良反應(yīng)、肝功能相關(guān)不良反應(yīng)和精神相關(guān)不良反應(yīng)。其中，最常見的不良反應(yīng)為胃腸道不良反應(yīng)和體質(zhì)量下降，兩者可能存在相關(guān)性；心血管相關(guān)不良反應(yīng)也較常見，主要表現(xiàn)為血壓的升高和QT間期的延長，但是程度輕微；肝功能不良反應(yīng)發(fā)生率較低，一般表現(xiàn)為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和總膽紅素的輕微增加，但對于肝功能不全的ADHD患兒，應(yīng)該考慮降低劑量以及嚴密檢測肝功能；托莫西汀的精神相關(guān)不良反應(yīng)，如自殺傾向、敵對/攻擊行為、躁狂等，發(fā)生率較低，但對于ADHD合并其他精神相關(guān)疾病的患兒，應(yīng)該嚴密監(jiān)測精神相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 托莫西汀；安全性；不良反應(yīng)：注意缺陷/多動障礙；患兒

注意缺陷/多動障礙（Attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）的全球患病率大約為5%，而兒童（3～12歲）ADHD的患病率為8.9%～13.3%[1-2]，中國兒童ADHD的患病率為4.48%～7.14%[3]。研究表明，ADHD會引起社會經(jīng)濟的負面影響[4]，并且與高犯罪率相關(guān)[5]。因此，有效的藥物治療對ADHD患兒極為重要[6-7]。治療ADHD的藥物主要包括興奮劑哌甲酯和非興奮劑托莫西汀[7]，其中托莫西汀屬于去甲腎上腺素再攝取抑制劑。2002年美國FDA批準托莫西汀用于治療6歲以上的ADHD患者，2007年托莫西汀膠囊在中國獲準治療兒童/青少年ADHD，目前該藥已廣泛地應(yīng)用于97個國家[8]。但是，托莫西汀引起的不良反應(yīng)較多，從而影響了ADHD患兒服藥的依從性；同時，關(guān)于托莫西汀治療ADHD患兒安全性的數(shù)據(jù)也非常有限[9]。因此，了解托莫西汀治療ADHD患兒的常見不良反應(yīng)及安全性，對臨床治療ADHD患兒非常重要。鑒于此，筆者以“托莫西汀”“注意缺陷/多動障礙”“不良反應(yīng)”“安全性”“患兒”“Atomoxetine”“Attention deficit hyperactivity disorder”“Safety”“Adverse effect”“Children patient”等為關(guān)鍵詞，組合查詢中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻，檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2017年。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻82篇，其中有效文獻47篇?，F(xiàn)對托莫西汀常見不良反應(yīng)及安全性研究進行論述，以期為臨床用藥提供參考。

1 托莫西汀常見不良反應(yīng)

托莫西汀常見不良反應(yīng)包括胃腸道不良反應(yīng)、體質(zhì)量下降、心血管相關(guān)不良反應(yīng)、肝功能相關(guān)不良反應(yīng)和精神相關(guān)不良反應(yīng)，現(xiàn)從這5個方面進行闡述。

1.1 胃腸道不良反應(yīng)

胃腸道不良反應(yīng)是托莫西汀治療ADHD患兒最常見的不良反應(yīng)之一[8，10]，包括食欲下降、腹痛、惡心、嘔吐等[9]，其中腹痛和食欲下降最常見[11-12]。在一項對5～7歲的ADHD患兒的研究中，發(fā)現(xiàn)服用托莫西汀后，5歲的ADHD患兒出現(xiàn)食欲下降的百分率高于6～7歲（44.8% vs. 21.9%）[12]。在一項6～8周的隨機對照試驗（RCT）中，507例托莫西汀治療的患兒，年齡6～11歲，有18.1%（92/507）的患兒出現(xiàn)食欲下降[13]。通常，患者在服用托莫西汀一段時間后胃腸道不良反應(yīng)會緩解[8]。在一項長期的試驗中，胃腸道不良反應(yīng)在治療最初的1～3個月內(nèi)發(fā)生率最高，隨后快速下降[14-15]，持續(xù)時間為平均大約2個月[16]。文獻[17-19]也報道，服用托莫西汀8周后胃腸道不良反應(yīng)有所緩解。

研究表明，在總劑量不變的情況下，托莫西汀1天服藥1次比一天服藥2次更容易出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)持續(xù)時間更長[20]。由于細胞色素P4502D6（CYP2D6）慢代謝人群血漿藥物濃度大約是快代謝人群的2.2倍[21]，所以胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生與個體差異有關(guān)。對于服藥后出現(xiàn)食欲下降較嚴重的ADHD患兒，可以考慮將原有劑量分2次服用。另外，托莫西汀較少引起嚴重的胃腸道不良反應(yīng)，也很少因為胃腸道不良反應(yīng)導(dǎo)致服藥終止。

1.2 體質(zhì)量下降

托莫西丁是否會在短期內(nèi)引起體質(zhì)量下降，目前觀點不一[13，22-25]。短期試驗報道了患兒在接受托莫西汀治療6～8周后出現(xiàn)了體質(zhì)量下降[22-26]。在一項為期6周的托莫西汀RCT中，納入72例ADHD患兒（6～16歲），觀察組有9.7%（7/72）出現(xiàn)了體質(zhì)量下降，安慰劑組為6.1%（2/33）[25]。一項Meta分析表明，ADHD患兒（6～11歲）在服用托莫西汀6～8周后體質(zhì)量平均下降0.58 kg（n=507），安慰劑組體質(zhì)量則增加1.15 kg（n=341），但是觀察組與安慰劑組比較差異無臨床意義[13]。

然而，也有報道稱托莫西汀用于ADHD治療1～2年中，對體質(zhì)量的影響極其輕微[23，27]。在Spencer TJ等[28]和Kratochvil CJ等[29]的報道中，分別有95例患兒接受了1年的托莫西汀治療后平均體質(zhì)量可恢復(fù)至標準體質(zhì)量。兩位研究者認為，托莫西汀治療引起的體質(zhì)量下降，在2～3年后可完全恢復(fù)至標準體質(zhì)量。Spencer TJ等[30]對托莫西汀與體質(zhì)量的關(guān)系進行了5年的跟蹤隨診，發(fā)現(xiàn)ADHD患兒在服藥15個月后體質(zhì)量出現(xiàn)了最大下降，24個月后體質(zhì)量部分恢復(fù)，36個月后體質(zhì)量恢復(fù)至標準體質(zhì)量。極少ADHD患兒因為體質(zhì)量下降而終止服藥[28-30]。

托莫西汀治療后出現(xiàn)的體質(zhì)量下降或許與其胃腸道不良反應(yīng)存在相關(guān)性[12]，但是托莫西汀的長期治療對ADHD患兒的體格生長影響較小[13，23，30]。

1.3 心血管相關(guān)不良反應(yīng)

文獻[12，14，31]報道，患者服用托莫西汀后出現(xiàn)心率和血壓的輕度增加以及QT間期延長。因此，以下將從托莫西汀對ADHD患兒心率和血壓以及QT間期的影響方面進行闡述。

1.3.1 對血壓和心率的影響 托莫西汀長期服用（>12個月）對健康個體心率和血壓的影響來說一般比較輕微。Hammerness PG等[31]在服用托莫西汀6歲和7歲的ADHD患兒中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組比較，托莫西汀組心率增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。3個來自長期臨床試驗的數(shù)據(jù)分析表明，與安慰劑組比較，觀察組服用托莫西汀后血壓和心率變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義[15，29]。徐通等[32]研究發(fā)現(xiàn)，23例ADHD患兒接受8周的托莫西汀治療，出現(xiàn)心率增快和血壓升高，但與哌甲酯組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

Donnelly C等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，1 533例ADHD患兒服用托莫西汀后，其中6例（0.4%）因為心血管的不良事件在服藥不超過3年就停止服藥，其中4個不良事件（心率加快、高血壓、心動過速、預(yù)激綜合征）與藥物相關(guān)。研究表明，與基線值比較，服用托莫西汀后，有8%～12%的ADHD患兒出現(xiàn)心率和血壓的增加，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），但是較少因為該不良反應(yīng)而停藥[23，33]。托莫西汀對心率的影響可能在長期服藥后會減弱[14]。意大利的一項研究觀察到，與基線值比較，托莫西汀治療ADHD患兒（<15歲）6個月后，平均心率增加2.93 次/min，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001），第12個月和第24個月心率與基線值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），表明隨著時間的延長，托莫西汀對心率的影響有減緩趨勢[34]。

托莫西汀對ADHD患兒服藥后血壓和心率的影響，各項研究結(jié)果各有不同，既可能與服藥后觀察的時間不同有關(guān)，也可能與樣本量大小以及納入觀察的ADHD患兒的年齡有關(guān)。此外，有部分ADHD患兒因為托莫西汀對心率和血壓的影響而停藥，導(dǎo)致樣本的脫落[12，14-15]，這可能也是造成研究結(jié)果有差異的原因。

1.3.2 對QT間期的影響 在一項意大利研究中，在ADHD患兒服用托莫西汀期間，出現(xiàn)異常心電圖的患兒數(shù)量隨著時間的延長而增加，從第6個月的4.8%到第9個月的9.9%[34]。Donnelly C等[14]報道ADHD患兒服用托莫西汀≥3年，與基線值比較，有1.4%出現(xiàn)QT間期延長，不同劑量對QT間期沒有影響。Prasad S等[35]認為，QT間期用Bazett公式校正或許會過度評估QT間期延長在ADHD患兒中的發(fā)生率。大部分研究表明，ADHD患兒服用托莫西汀后會出現(xiàn)輕微的QT間期變化[14，35]。但是，也有報道1例11歲的男性患兒服用托莫西汀2年后出現(xiàn)顯著的QT間期延長[11]。Reed VA等[8]則認為目前的研究不能表明托莫西汀與嚴重的心血管不良事件或者猝死相關(guān)。

QT間期延長是一個發(fā)生程度小但是有潛在的猝死風(fēng)險的不良反應(yīng)[8]。因此，同時患有嚴重心血管疾病或者腦血管疾病的患兒禁用托莫西汀，有心臟基礎(chǔ)疾病或家族史的患兒應(yīng)該嚴密監(jiān)測該不良反應(yīng)的發(fā)生[8]。

1.4 肝功能相關(guān)不良反應(yīng)

托莫西汀引起常見的肝功能相關(guān)不良反應(yīng)表現(xiàn)為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、膽紅素和堿性磷酸酶水平的升高[28]。Bangs ME等[36]在研究中提到，3個自發(fā)報告的可逆轉(zhuǎn)肝損害事件已經(jīng)被認為與托莫西汀的治療相關(guān)，另外有41例出現(xiàn)肝膽不良反應(yīng)，其中25例患兒表現(xiàn)為ALT和AST的輕微增加。Donnelly C等[14]報道，704例ADHD患兒服用托莫西汀3年后，有0.3%（2/704）檢測到顯著的肝酶變化，包括ALT、AST、堿性磷酸酶和總膽紅素，但是未有報道患兒出現(xiàn)膽紅素升高合并ALT升高這一顯著肝損傷的標志的現(xiàn)象。王勇等[37]發(fā)現(xiàn)，39例ADHD患兒服用托莫西汀1周后，出現(xiàn)1例AST升高，繼續(xù)服藥2周后AST恢復(fù)到正常水平。

托莫西汀引起肝功能相關(guān)不良反應(yīng)一般較輕微，但也有少數(shù)報道引起肝嚴重不良反應(yīng)。意大利一項研究發(fā)現(xiàn)，68例ADHD患兒中有2例在服用正常劑量（18～40 mg/d）的托莫西汀7、10個月后，出現(xiàn)膽紅素增加和肝腫大，患兒年齡分別為8、14歲，肝功能指標在停止服藥后恢復(fù)到正常水平[22]。Lim JR等[38]報道2例年齡分別為8、11歲的ADHD女孩服用托莫西汀后出現(xiàn)肝炎，服藥時間37 d和接近1年，劑量在25～40 mg/d。其中一例在停用托莫西汀4周后肝功能情況改善；另外一例則需要額外的支持護理或免疫抑制治療，治療6周后肝功能指標水平恢復(fù)到正常水平。

臨床醫(yī)師對于肝功能異常的ADHD患兒應(yīng)該降低劑量并嚴密監(jiān)測患者的肝功能指標。對于輕度肝功能不全患兒，托莫西汀劑量應(yīng)該減少50%，而對嚴重肝功能不全患兒則劑量應(yīng)該減少至25%[8]。

1.5 精神相關(guān)不良反應(yīng)

在托莫西汀引起的精神相關(guān)不良反應(yīng)中，以自殺傾向最為嚴重，以攻擊/敵對行為和躁狂報道較多。因此，以下選取這3種精神相關(guān)不良反應(yīng)進行闡述。

1.5.1 自殺傾向 一項長期（3～4年）的研究發(fā)現(xiàn)，在714例ADHD患兒服用托莫西汀時間超過3年中，有508例（6～18歲）服用托莫西汀超過4年，有自殺觀念和行為的發(fā)生率為0.8%（4/508）[14]。一項研究表明，在1 357例服用托莫西汀的ADHD患兒中，有6例出現(xiàn)了自殺觀念，而安慰劑組（n=851）未出現(xiàn)自殺信號[39]。

但是來自12項托莫西汀臨床試驗的Meta分析表明，2 208例ADHD患兒服用托莫西汀后在觀察期內(nèi)（6～18周）均未發(fā)現(xiàn)自殺情況[40]。在一篇2014年發(fā)表的大樣本研究中有37 936例ADHD患兒，其中6 818例服用托莫西汀，跟蹤隨訪4年，發(fā)現(xiàn)自殺風(fēng)險并未增加[41]。在英國一項對7 543例11～14歲ADHD患兒服用托莫西汀的研究中（觀察時間為13年），沒有患兒因為自殺而死亡[42]。

McCarthy S等[42]認為，與哌甲酯比較，ADHD患兒服用托莫西汀自殺的概率較高。但是，Linden S等[43]進行的一項隊列研究表明，與哌甲酯比較，托莫西汀并未增加5～18歲ADHD患兒自殺事件的發(fā)生風(fēng)險。Chen Q等[41]認為，服用托莫西汀后有自殺行為的ADHD患兒一般合并其他精神疾病，如抑郁。McCarthy S等[42]也認為，盡管不能排除藥物因素，但其他與ADHD共同存在的因素如抑郁和反社交行為都有可能造成ADHD患兒自殺。因此，對于ADHD共患其他精神疾病的患兒，服用托莫西汀期間需要嚴密監(jiān)測。

1.5.2 攻擊/敵對 與安慰劑組比較，ADHD患兒服用托莫西汀后攻擊/敵對事件發(fā)生的頻率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）[44]。一項對學(xué)齡前ADHD患兒進行的研究表明，服用托莫西汀后，5歲ADHD患兒有31.0%（9/29）出現(xiàn)易怒行為，而6～7歲ADHD患兒為8.3%（50/603），說明攻擊/敵對行為的發(fā)生可能與年齡相有關(guān)[12]。但是目前對于兒童服用托莫西汀是否導(dǎo)致攻擊/敵對事件發(fā)生率的增加沒有一致的觀點。

Donnelly C等[14]對來自13項超過3年的臨床試驗和3項開放試驗進行分析，超過6%的ADHD患兒服用托莫西汀后出現(xiàn)攻擊/敵對行為，并且在用藥第1個月內(nèi)發(fā)生率較高。另一項由Schwartz S等[10]發(fā)表的對托莫西汀相關(guān)的短期RCT的Meta分析結(jié)果表明，與安慰劑組比較，服用托莫西汀發(fā)生攻擊/敵對事件數(shù)量更多，但是兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。另外，Polzer J等[44]還發(fā)現(xiàn)，與哌甲酯比較，服用托莫西汀發(fā)生攻擊/敵對事件的風(fēng)險是相當?shù)模?.8% vs. 1.2%）。雖然以上3項Meta分析提示服用托莫西汀與攻擊/敵對行為的發(fā)生或許不存在相關(guān)性，但因所納入的數(shù)據(jù)來源有部分相同，因此要下肯定的結(jié)論需要更多的數(shù)據(jù)支持。

1.5.3 躁狂 在意大利的一項大樣本研究中，在781例服用托莫西汀的ADHD患兒中有1例出現(xiàn)輕度躁狂[45]。一項對12例6～17歲的ADHD合并雙相障礙患兒的研究結(jié)果表明，服用8周的托莫西?。?.8 mg/kg）后有1例患兒因為輕度躁狂停藥[46]。另一項為期1年的前瞻性研究中，96例8～12歲的ADHD患兒服用托莫西汀，其中4例患兒在服藥（18 ～40 mg/d）127 ～284 d后出現(xiàn)情緒不穩(wěn)定，但是沒有出現(xiàn)躁狂以及因為躁狂而停藥的[47]。以上研究結(jié)果提示，托莫西汀是否會引起躁狂尚不明確。

筆者對托莫西汀常見不良反應(yīng)的發(fā)生率進行統(tǒng)計，結(jié)果詳見表1。

2 結(jié)語

胃腸道不良反應(yīng)、心血管相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生可能與托莫西汀抑制去甲腎上腺素的作用相關(guān)[11，14，28]。QT間期延長的發(fā)生可能與托莫西汀的代謝酶CYP2D6相關(guān)[11]，但是該酶與肝功能相關(guān)不良反應(yīng)可能沒有聯(lián)系[38]。

胃腸道相關(guān)不良反應(yīng)、體質(zhì)量下降、心血管相關(guān)不良反應(yīng)和肝功能相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生可能與托莫西汀劑量相關(guān)[8，11，14，24]。但是也有研究表明，并未觀察到托莫西汀劑量與不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)性[10，14，28]。因此，對于托莫西汀劑量與不良反應(yīng)的相關(guān)性仍無法得出確切結(jié)論。

胃腸道不良反應(yīng)和體質(zhì)量下降均是托莫西汀治療ADHD患兒的較常見不良反應(yīng)，且二者之間可能存在相關(guān)性。因此，對于發(fā)育遲緩的ADHD患兒，在改變服藥時間（如改在餐后或者睡前服藥）和改善食物類型后胃腸道不良反應(yīng)依然沒有緩解的情況下，應(yīng)該考慮降低劑量或者對其胃腸道癥狀進行干預(yù)治療。心血管相關(guān)不良反應(yīng)也較常見，主要表現(xiàn)為血壓的升高和QT間期的延長，但是程度輕微。肝功能不良反應(yīng)發(fā)生率較低，一般表現(xiàn)為ALT、AST、堿性磷酸酶和總膽紅素的輕微增加，但對于肝功能不全的ADHD患兒，應(yīng)該考慮降低劑量以及嚴密檢測肝功能。托莫西汀的精神相關(guān)不良反應(yīng)，如自殺傾向、敵對/攻擊行為、躁狂等，發(fā)生率較低，但對于ADHD合并其他精神相關(guān)疾病的患兒，應(yīng)該嚴密監(jiān)測精神相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。

對于托莫西汀治療的ADHD患兒，應(yīng)該對其發(fā)生不良反應(yīng)進行評估，引導(dǎo)其合理用藥。同時，對ADHD患兒家長進行用藥宣教，使其了解托莫西汀的常見不良反應(yīng)及應(yīng)對措施，從而提高ADHD患兒的用藥依從性。

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（收稿日期：2018-03-13 修回日期：2018-07-22）

（編輯：余慶華）