陳茜 金璜 孫釗 齊憲榮 曹國穎

摘 要 目的：了解新藥Lifitegrast的研究進展，為干眼癥的臨床藥物治療提供參考。方法：以“Lifitegrast”“干眼癥”“淋巴細胞功能相關(guān)抗原1”“細胞間黏附分子1”“Dry eye disease”“LFA-1”“ICAM-1”等為關(guān)鍵詞，在PubMed、Elsevier Science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等中外數(shù)據(jù)庫中組合查詢2007-2017年發(fā)表的相關(guān)文獻，對Lifitegrast的藥理機制、藥動學(xué)、臨床療效及安全性研究等進行綜述。結(jié)果：共檢索到有效文獻22篇。Lifitegrast是新型的淋巴細胞功能相關(guān)抗原1（LFA-1）拮抗藥，通過阻止LFA-1與其配體細胞間黏附分子1結(jié)合，進而抑制T細胞激活，阻止免疫突觸的形成和細胞因子的釋放，減輕炎癥反應(yīng)，從而靶向治療干眼癥。藥動學(xué)研究顯示，Lifitegrast眼部給藥能更多地分布于容易發(fā)生炎癥的眼組織部位（結(jié)膜、角膜），眼組織吸收和全身消除均非常迅速，重復(fù)給藥后在眼組織未見蓄積現(xiàn)象，且其全身性暴露可能性很低。臨床研究顯示，在Ⅱ期臨床試驗和OPUS-1試驗中，Lifitegrast能改善基線癥狀輕度至中度患者的體征指標(biāo)（如下角膜染色評分）；在OPUS-2和OPUS-3試驗中，Lifitegrast能改善基線癥狀中度至重度患者的癥狀指標(biāo)（如眼干燥評分、視覺模擬評分）；在SONATA試驗中，Lifitegrast相關(guān)不良反應(yīng)多為輕中度，且持續(xù)時間較短，尚未見該藥相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：5% Lifitegrast滴眼液用于干眼癥的治療能明顯改善患者的癥狀和體征，起效較快，且安全性良好。

關(guān)鍵詞 Lifitegrast；干眼癥；淋巴細胞功能相關(guān)抗原1；藥理機制；藥動學(xué)；臨床療效；安全性

中圖分類號 R988.1 文獻標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）16-2296-05

干眼癥（Dry eye disease，DED）也稱為干燥性角膜結(jié)膜炎，是一種多因素引起的淚液和眼表疾病，可導(dǎo)致眼部不適、視覺障礙和淚膜不穩(wěn)定等癥狀，并伴有淚膜滲透性增加和眼表炎癥[1]。DED在女性和老年人群中發(fā)病率較高，可對患者生活質(zhì)量造成較大影響，嚴(yán)重時甚至可致盲[2]。引起DED的病因較復(fù)雜，發(fā)病機制尚不明確，其中炎癥是導(dǎo)致DED的最關(guān)鍵因素，而細胞凋亡、性激素水平變化等也是重要因素之一。目前DED的常規(guī)治療方案以人工淚液潤濕為主，此外還有抑制炎癥和性激素療法等方案，包括用于緩解DED癥狀的藥物有卡波姆滴眼液/眼用凝膠、復(fù)方硫酸軟骨素滴眼液、玻璃酸鈉滴眼液、羧甲基纖維素鈉滴眼液、人工淚液制劑、環(huán)孢素A和雄激素制劑等[3]。之前僅0.05%環(huán)孢素A眼用乳劑被美國FDA批準(zhǔn)為DED臨床治療的處方藥[4]，但該藥使用后有引起灼燒感的副作用，許多患者已停止使用[5]。理想的DED治療藥物應(yīng)具有以下特征：能靶向作用于炎癥循環(huán)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，能改善DED患者的癥狀和體征，起效快速，具有良好的耐受性和長期安全性[6]。患者亟需臨床提供具有上述優(yōu)點的新處方藥用于DED的治療，而Lifitegrast的出現(xiàn)則為DED患者提供了新的選擇。

5% Lifitegrast滴眼液由英國Shire公司研發(fā)（商品名：Xiidra?），于2016年7月獲美國FDA批準(zhǔn)用于治療DED，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1[7]。本課題組以“Lifitegrast”“干眼癥”“淋巴細胞功能相關(guān)抗原1”“細胞間黏附分子1”“Dry eye disease”“LFA-1”“ICAM-1”等為關(guān)鍵詞，在PubMed、Elsevier Science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等中外數(shù)據(jù)庫中組合查詢2007-2017年發(fā)表的相關(guān)文獻。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻565篇，其中有效文獻22篇。基于此，筆者對Lifitegrast的藥理機制、藥動學(xué)、臨床療效及安全性評價等方面的研究進展作一歸納、總結(jié)，旨在為該藥治療DED的臨床應(yīng)用提供參考。

1 藥理機制

干眼癥的病因較為復(fù)雜，有研究指出，眼表和眼周的慢性炎癥是DED的病理學(xué)根源，而T細胞活化在其炎癥發(fā)生發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用[8]。T淋巴細胞上的淋巴細胞功能相關(guān)抗原1（LFA-1）是一種存在于白細胞表面的異二聚體蛋白，屬于整合素家族，而整合素是一類重要的細胞黏附分子，可以通過與細胞內(nèi)的細胞骨架蛋白和信號分子結(jié)合來傳遞跨膜信號[9]。LFA-1的同源配體細胞間黏附分子1（ICAM-1）是一種在內(nèi)皮細胞和免疫功能細胞表面均有表達的跨膜蛋白，與LFA-1相互作用后能使T細胞黏附到內(nèi)皮細胞并遷移到炎癥組織，從而形成免疫突觸識別[10]，進而促進下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起炎性介質(zhì)和細胞因子的釋放。

Lifitegrast是四氫異喹啉衍生物，其作為T細胞拮抗藥，能作用于LFA-1與ICAM-1的結(jié)合位點，阻止LFA-1與ICAM-1結(jié)合，進而抑制T細胞激活，阻止免疫突觸的形成和細胞因子的釋放，從而達到靶向治療DED的目的[11]。體外研究顯示，Lifitegrast可以有效抑制Jurkat T細胞黏附到ICAM-1上，其半數(shù)抑制濃度（IC50）為2.98 nmol/L[12]；同時，該藥能呈濃度依賴性地抑制促炎細胞因子[如干擾素γ（IFN-γ）、白細胞介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等]的釋放，其半數(shù)有效濃度（EC50）分別為0.001 6、0.36、0.076 μmol/L[12]。

2 藥動學(xué)研究

2.1 臨床前藥動學(xué)研究

Rao VR等[13]對鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病模型大鼠局部給予14C標(biāo)記的6.5% Lifitegrast眼用溶液（雙眼，1 mg/眼），于給藥后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12、24、48、72 h時取大鼠血樣并離心收集血漿，同時于給藥后0.5、1、2、4、8、12、24、72 h時處死大鼠并收集眼組織，通過液體閃爍計數(shù)器（LSC）檢測14C放射性信號以計算Lifitegrast的眼組織/血漿藥物濃度。結(jié)果顯示，給藥后0.5 h時，Lifitegrast在所有眼組織中均達到最大濃度，各組織中藥物濃度排序為：球結(jié)膜>眼瞼結(jié)膜>角膜>虹膜/睫狀體>鞏膜>房水>玻璃體>視網(wǎng)膜/脈絡(luò)膜>晶狀體；給藥后12 h時，各組織中藥物濃度已低于定量下限，但在給藥后24 h時還能在球結(jié)膜、眼瞼結(jié)膜、角膜、房水、玻璃體和鞏膜組織中檢測到14C的放射信號。

在一項DED治療藥用化合物研究中，對大鼠靜脈給予不同結(jié)構(gòu)的四氫異喹啉衍生物（5 mg/kg）后的血藥濃度測定結(jié)果顯示，Lifitegrast（化合物SAR 1118）在大鼠體內(nèi)的半衰期（t1/2）、血漿清除率（CL）、藥-時曲線下面積（AUC）分別為0.78 h、139.2 mL/（min·kg）、705 ng·h/mL，表明其在循環(huán)系統(tǒng)中清除率高，在全身暴露的可能性低，具有較好的藥動學(xué)特性[14]。

Murphy CJ等[12]對10只健康比格犬局部給予14C標(biāo)記的1% Lifitegrast眼用溶液（雙眼，3 mg/眼），分別于給藥后0.5、2、8、12、24 h時處死犬并收集眼組織，通過LSC測定眼組織中的藥物濃度。結(jié)果顯示，給藥后0.5 h時，Lifitegrast在球結(jié)膜、眼瞼結(jié)膜和角膜中濃度最高，在晶狀體、視神經(jīng)、視網(wǎng)膜、鞏膜、玻璃體中濃度較低；脈絡(luò)膜、虹膜、睫狀體、視網(wǎng)膜和玻璃體中的藥物濃度在給藥后12 h時已接近定量下限；給藥24 h后，藥物濃度進一步下降，但在大多數(shù)眼組織中，尤其是在球結(jié)膜和眼瞼結(jié)膜中仍然可以檢測到14C放射信號；而脈絡(luò)膜、睫狀體、視網(wǎng)膜和玻璃體中的藥物濃度在所有時間點都低于定量下限。

通過大鼠和比格犬體內(nèi)藥動學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，Lifitegrast眼部局部給藥后在球結(jié)膜、眼瞼結(jié)膜和角膜中的濃度較高且持續(xù)較久，表明Lifitegrast眼部給藥后能更多地分布于容易發(fā)生炎癥的角膜、結(jié)膜等部位。另外，Lifitegrast在玻璃體中檢測不到或濃度很低，表明該藥不會在玻璃體中蓄積。血藥濃度測定結(jié)果表明，Lifitegrast眼部局部給藥后吸收入血的劑量有限，其在體內(nèi)全身性暴露的可能性很低。

2.2 臨床藥動學(xué)研究

Lifitegrast的人血漿蛋白結(jié)合率為99%，且與給藥濃度無關(guān)；其與人血清白蛋白結(jié)合率為95%～98%，與α1酸性糖蛋白的結(jié)合率為31.6%～51.1%[15]。這一結(jié)果表明，Lifitegrast與白蛋白結(jié)合較之其與α1酸性糖蛋白的結(jié)合能力更強，提示在聯(lián)合用藥時，可能會由于與高親和性藥物之間發(fā)生置換而引發(fā)不良反應(yīng)。Lifitegrast在人體肝藥酶的細胞色素P450（CYP）抑制試驗中表現(xiàn)出較弱的抑制作用，IC50分別為3.0 μmol/L（CYP2C9）、>20 μmol/L（CYP3A4）[16]，提示其幾乎無藥物相互作用。

在一項隨機雙盲Ⅰ期臨床試驗中，研究者根據(jù)Lifitegrast給藥劑量的不同，將28例健康受試者分為0.1%、0.3%、1%、5% Lifitegrast 4個劑量組，每組對2例受試者給予安慰劑，其余受試者給予相應(yīng)濃度的Lifitegrast眼用溶液[17]。全部受試者均按3個階段給藥：第一階段單劑量給藥，qd（第1天）；第二階段連續(xù)給藥10 d，bid（第5～14天）；第三階段連續(xù)給藥10 d，tid（第18～27天）。每個階段間隔3 d觀察期，第三階段給藥完畢后觀察14 d。在各給藥階段的第一天和最后一天，于給藥后0.083、0.5、1、4、8、24 h時收集血漿和淚液樣本，采用液質(zhì)聯(lián)用法測定藥物濃度。血漿樣本測定結(jié)果顯示，Lifitegrast的血藥濃度隨著給藥劑量和頻率的增加而增加。0.1%、0.3% Lifitegrast組受試者體內(nèi)血藥濃度在所有時間點均低于定量下限（0.5 ng/mL）。1% Lifitegrast組受試者在第一階段和第二階段給藥的首日均未能在血漿中檢測到Lifitegrast；5% Lifitegrast組受試者血藥濃度峰值（cmax）為（1.70±1.36）ng/mL，達峰時間（tmax）出現(xiàn)在第二階段最后一天給藥后5 min（0.083 h）以內(nèi)。各劑量組受試者Lifitegrast的血漿藥物半衰期均無法準(zhǔn)確評估，因為其血藥濃度達峰時間太短，一般在給藥后5～13 min（0.083～0.217 h）時即達到峰值，而在1～4 h內(nèi)血藥濃度即迅速下降至低于定量下限。血漿樣品總體藥物濃度-時間曲線顯示，在第二階段和第三階段連續(xù)給藥后均未發(fā)生藥物蓄積現(xiàn)象。淚液樣本測定結(jié)果顯示，Lifitegrast淚液濃度也隨著給藥劑量和頻率的增加而增加，第二階段和第三階段連續(xù)給后，淚液藥動學(xué)參數(shù)沒有明顯差異，也未發(fā)現(xiàn)藥物在淚液中有蓄積現(xiàn)象；各劑量組的Lifitegrast淚液濃度峰值都達到了目標(biāo)治療濃度（約600 ng/mL），tmax均值為0.3～0.4 h，且在第1天和第27天未發(fā)生明顯改變。

一項Ⅲ期臨床研究測定了DED患者（43例）使用5% Lifitegrast滴眼液后第0、180、360天的血藥濃度并計算了藥動學(xué)參數(shù)[18]。結(jié)果顯示，血漿中Lifitegrast的平均濃度在上述時間點均低于定量下限（0.5 ng/mL），第360天的平均血漿終濃度為0.047 ng/mL。有9例患者（約占20%）在第180天或第360天可檢測到血藥濃度高于定量下限（0.55～3.74 ng/mL）。但在前述Ⅰ期臨床試驗[17]中發(fā)現(xiàn)，健康受試者在接受5% Lifitegrast眼用溶液（bid×10 d給藥階段）30 min后所有時間點（包括第10天給藥前時間點）的血藥濃度均已低于0.5 ng/mL。造成兩項研究結(jié)果不一致的原因，可能同DED患者群體與健康受試者的病理生理差異和樣本量差異有關(guān)。

3 臨床療效及安全性評價

共檢索獲得5個主要臨床研究對Lifitegrast的臨床療效和安全性進行評價，包括1項Ⅱ期臨床試驗[19]、4項Ⅲ期臨床試驗（OPUS-1[20]、OPUS-2[21]、OPUS-3[22]和SONATA[18]）。

上述臨床試驗的體征終點（客觀評價指標(biāo)）包括角膜染色評分和結(jié)膜染色評分（分值范圍均為0～4分，0分表示無疾病癥狀），通常以下角膜染色評分（ICSS）為體征終點；癥狀終點（主觀評價指標(biāo)）包括總眼表疾病指數(shù)（OSDI：通過3個分量表測量，0～12分為無癥狀，13～32分為輕中度癥狀，≥33分為嚴(yán)重癥狀）、與視覺相關(guān)的眼表疾病指數(shù)（VR-OSDI：OSDI的其中一個分量表，分值范圍0～4分，0分表示無疾病癥狀）、眼干燥評分（EDS：分值范圍0～100分，0分表示無眼部不適）、眼部不適評分（ODS）和視覺模擬評分（VAS）等項目。受試者納入標(biāo)準(zhǔn)包括至少單眼的Schirmer撕裂試驗（STT）的測試結(jié)果在1～10 mm范圍內(nèi)，且至少ICSS≥2.0分。在OPUS-2和OPUS-3臨床試驗中，還對受試者提出了更嚴(yán)格的體征和癥狀等納入要求。在SONATA試驗中，受試者納入標(biāo)準(zhǔn)要求STT測試結(jié)果在1～10 mm范圍內(nèi)，無活動瞼緣疾病，ICSS≥2.0分，EDS≥40分，且過去6個月內(nèi)使用過人工淚液。在所有臨床試驗過程中，不允許使用其他眼科藥物（如皮質(zhì)類固醇或人工淚液等），安慰劑為不含主藥Lifitegrast、其余成分相同的滴眼液。

3.1 Ⅱ期臨床試驗評價結(jié)果

在Ⅱ期臨床試驗中，230例受試者隨機分為0.1%（57例）、1%（57例）、5%（58例）Lifitegrast滴眼液3個劑量組與安慰劑組（58例），bid，連續(xù)給藥84 d[19]。在第14、42、84天時評估受試者體征和癥狀，主要終點為第84天的ICSS。結(jié)果顯示，在第84天時，與安慰劑組比較，1%、5% Lifitegrast組受試者的ICSS顯著改善（P=0.043、P=0.021）；同時，兩組受試者的VR-OSDI也顯著改善（P=0.034、P=0.039），在用藥第14天即可觀察到淚液產(chǎn)生和癥狀改善。不良反應(yīng)總體較為輕微、短暫，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的眼部不良反應(yīng)。與安慰劑組比較，5% Lifitegrast組受試者滴注部位不良反應(yīng)有所增加，但僅在初次給藥時發(fā)生。上述結(jié)果表明，與安慰劑比較，1%、5% Lifitegrast滴眼液能夠改善DED患者的體征和癥狀，且在84 d用藥療程內(nèi)安全性較高。

3.2 Ⅲ期臨床試驗OPUS-1、OPUS-2、OPUS-3評價結(jié)果

在Ⅲ期臨床試驗OPUS-1中，588例受試者隨機分為5% Lifitegrast滴眼液組（293例）和安慰劑組（295例），bid，連續(xù)給藥84 d[20]。在第14、42、84天時評估受試者體征和癥狀，以第84天時的ICSS與VR-OSDI的平均改善程度作為共同的主要終點指標(biāo)。結(jié)果顯示，在第84天時，與安慰劑組比較，5% Lifitegrast滴眼液組受試者的主要體征終點ICSS顯著降低（P=0.000 7），主要癥狀終點VR-OSDI的改變無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.789），但次要癥狀終點ODS（P=0.027）和EDS（P=0.029）均顯著降低；最常見的眼部不良反應(yīng)是在初次使用該藥時出現(xiàn)短暫間歇性滴注部位癥狀（包括刺激和不適），但未見嚴(yán)重的眼部不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)果表明，與安慰劑比較，連續(xù)84 d，bid給予5% Lifitegrast滴眼液能顯著降低DED患者客觀終點指標(biāo)ICSS，盡管主觀終點指標(biāo)VR-OSDI未見顯著降低，但最嚴(yán)重的兩種癥狀即眼部不適和眼干燥均得以顯著改善。

在Ⅲ期臨床試驗OPUS-2中，718例受試者隨機分為5% Lifitegrast滴眼液組（358例）和安慰劑組（360例），bid，連續(xù)給藥84 d[21]。以ICSS和EDS作為共同的主要終點指標(biāo)，次要終點指標(biāo)為癥狀指標(biāo)ODS、VAS以及體征指標(biāo)角膜染色評分、結(jié)膜染色評分。結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，5% Lifitegrast滴眼液組受試者主要癥狀終點EDS顯著降低（P<0.000 1），但主要體征終點ICSS的改善無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.619）；次要終點ODS、VAS顯著改善（P=0.000 5、P<0.000 1），但角膜染色評分和結(jié)膜染色評分未得到顯著改善（P=0.037、P=0.698）。5% Lifitegrast滴眼液組受試者眼部不良反應(yīng)發(fā)生率為33.7%，顯著高于安慰劑組的16.4%（P<0.05），但均未見嚴(yán)重的眼部不良事件發(fā)生。結(jié)果表明，5% Lifitegrast滴眼液雖未能顯著降低ICSS，但能顯著改善眼干燥的癥狀，因此可進一步考慮將其作為治療DED的藥物。

為驗證OPUS-2試驗的研究結(jié)果，OPUS-3試驗進一步將711例受試者隨機分為5% Lifitegrast滴眼液組（355例）和安慰劑組（356例），bid，連續(xù)給藥84 d[22]。以第84天的EDS為主要終點指標(biāo)，以第14、42天的EDS為次要終點指標(biāo)，其他次要終點指標(biāo)還包括VAS項目（灼痛/刺痛、瘙癢、異物感、眼睛不適、畏光和疼痛等）、ODS以及安全/耐受性評估指標(biāo)。結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，5% Lifitegrast滴眼液組受試者在第14天（P<0.000 1）、第42天（P<0.000 1）和第84天（P=0.000 7）的EDS平均值均有顯著下降，而其他次要終點指標(biāo)如VAS項目中的眼部瘙癢（P=0.032）、異物感（P=0.042）和眼部不適（P=0.005）等癥狀也得到顯著改善。結(jié)果表明，5% Lifitegrast滴眼液能顯著改善DED患者的眼干燥癥狀，且在14 d內(nèi)即可觀察到該癥狀改善。

在上述所有試驗中，Lifitegrast都表現(xiàn)出良好的耐受性。4項臨床試驗的療效評價結(jié)果顯示，在Ⅱ期臨床試驗和OPUS-1試驗中，Lifitegrast能改善基線癥狀輕度至中度DED患者的體征（ICSS）；在OPUS-2和OPUS-3試驗中，Lifitegrast能改善基線癥狀中度至重度DED患者的癥狀（EDS、VAS）。綜合以上試驗結(jié)果可以證實，5% Lifitegrast滴眼液總體耐受性良好，不良反應(yīng)輕微且短暫，對DED患者的體征和癥狀均具有顯著改善作用。

3.3 Ⅲ期臨床試驗SONATA評價結(jié)果

除上述4項臨床試驗外，還有1項Ⅲ期臨床安全性試驗，可進一步提供有關(guān)Lifitegrast的長期安全性證據(jù)。SONATA是一項多中心隨機雙盲對照試驗，按2 ∶ 1比例將受試者分為5% Lifitegrast滴眼液組與安慰劑組，bid，持續(xù)給藥1年；主要終點指標(biāo)是不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度[18]。該項研究在2012年10月-2014年3月期間，共隨訪331例接受5% Lifitegrast滴眼液治療的受試者。結(jié)果顯示，5% Lifitegrast滴眼液組受試者總體眼部不良事件發(fā)生率（53.6%）高于安慰劑組（34.2%），主要表現(xiàn)為刺激性（15.0% vs. 4.5%）、滴眼部位反應(yīng)（13.2% vs. 1.8%）和視力下降（11.4% vs. 6.3%）；兩組受試者的非眼部不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為味覺障礙（16.4% vs. 1.8%）。大多數(shù)不良反應(yīng)為輕中度，且持續(xù)時間較短，尚未見該藥相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。研究結(jié)果表明，該藥耐受性普遍良好，未見嚴(yán)重的眼部不良事件。

4 結(jié)語

臨床上治療DED的主要目標(biāo)是使患者的淚膜和眼表恢復(fù)正常的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，從而改善其眼部舒適度以及視覺相關(guān)的生活質(zhì)量。5% Lifitegrast滴眼液是首個經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)用于治療DED、改善患者癥狀和體征的眼用處方藥，該藥通過抑制LFA-1與ICAM-1的結(jié)合，減少炎癥介質(zhì)釋放，從而減輕炎癥反應(yīng)，這也提示抗炎治療是未來DED治療藥物的研究趨勢。Lifitegrast水溶性好，能夠制成滴眼液劑型，相比環(huán)孢素A眼用乳劑，患者的用藥順應(yīng)性更好；其具有良好的藥動學(xué)特征，眼組織吸收和全身消除均非常迅速。5% Lifitegrast滴眼液bid給藥能顯著改善DED成人患者的癥狀和體征，用藥14 d后即可顯著改善癥狀，且未見藥物相關(guān)的嚴(yán)重眼部或全身不良反應(yīng)發(fā)生。綜上，5% Lifitegrast滴眼液為DED患者的治療和生活質(zhì)量的改善提供了一個新的選擇。

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（收稿日期：2018-01-04 修回日期：2018-07-02）

（編輯：段思怡）