劉洪 黎穎 張玲 龍梅 駱言 熊維建 李平

摘要 目的：觀察培元通絡(luò)方對(duì)糖尿病腎病早中期臨床療效及氧化應(yīng)激的影響，探討培元通絡(luò)方治療DKD的作用機(jī)制。方法：選取2014年10月至2017年10月重慶市中醫(yī)院腎病科門診及住院收治的DKD早期患者106例。采用SAS軟件隨機(jī)程序，將符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的DKD早中期患者106例患者，隨機(jī)分為觀察組（培元通絡(luò)方組）和對(duì)照組（尿毒清顆粒組），每組53例，實(shí)際完成98例，觀察組和對(duì)照組各49例。2組患者除基礎(chǔ)治療外，觀察組予培元通絡(luò)方顆粒，20g，3次/d，對(duì)照組予尿毒清顆粒，10g，3次/d，療程均為8周。觀察2組患者中醫(yī)臨床癥狀積分、24h尿蛋白排泄率（24hUAER）、血肌酐（SCr）、估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）、超氧化物歧化酶（SOD）、活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）、晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）的變化情況，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：觀察組總有效81.63%%（26/49），對(duì)照組總有效53.06%（26/49），觀察組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2組治療后中醫(yī)臨床癥狀積分、24hUAER均下降，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。2組治療后血清SOD活性顯著升高，血清ROS、MDA、AGEs水平均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，P<0.01），但觀察組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)改善優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。試驗(yàn)過(guò)程中2組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)情況。結(jié)論：培元通絡(luò)方是治療早中期DKD患者的安全有效藥物，其機(jī)制可能與改善機(jī)體的氧化應(yīng)激有關(guān)。

關(guān)鍵詞 培元通絡(luò)方；糖尿病腎臟??；脾腎氣陰兩虛；毒瘀互結(jié)；氧化應(yīng)激；活性氧；丙二醛；晚期糖基化終產(chǎn)物

AbstractObjective：ToobservetheeffectsofPeiyuanTongluoRecipe（PTR）onclinicalefficacyandoxidativestressforpatientsinearlyandmiddlestageofdiabetickidneydisease（DKD），andinvestigatethemechanismofPTRintreatmentofDKD.Methods：ASASsoftwarerandomprogramwasperformedinourstudy.Atotalof106patients，whohadbeendiagnosedwithearlystageofDKD，wererandomlydividedinto2groups：thenormalcontrolgroup（treatedbyNiaoduqingGranule）andthetreatmentgroup（treatedbyPTR），with53casesineachgroup.Thestudywascompletedactuallyin98patients，and49ineachgroup.Allpatientsreceivedbasictreatment.Moreover，thepatientsofcontrolgroupweretreatedwithNiaoduqingGranule（10g，tid），andthepatientsoftreatmentgroupweretreatedwithPTR（20g，tid）.Thetreatmentwaslastedfor8weeks.TheTraditionalChineseMedicine（TCM）patternsefficacyandchangesof24hoursurinealbuminexcretionrate（24hUAER），serumcreatinine（SCr），estimatedglomerularfiltrationrate（eGFR），superoxidedismutase（SOD），reactiveoxygenspecies（ROS），malonaldehyde（MDA）andadvancedglycationend-products（AGEs）wereobservedandanalyzedstatisticallyin2groups.Results：Thetotaleffectiverateoftreatmentgroupwas81.63%%（26/49），andthecontrolgroupwas53.06%（26/49）（P<0.05）.Comparedwiththecontrolgroup，thetreatmentgroupsignificantlyrelievedtheclinicalsignsofDKDpatientsandeffectivelydecreasedtheUAER（P<0.01）.Comparedwiththecontrolgroup，thelevelofserumSODwassignificantlyincreasedandthelevelofROS，MDA，AGEswassignificantlydecreasedinthetreatmentgroup（P<0.05，P<0.01），whichweresuperiortothoseincontrolgroupatthesameterm（P<0.05）.Noadversereactionsandsideeffectswereobservedduringthetrail.Conclusion：PTRisasafeandeffectivedrugforthetreatmentofearlyandmiddleDKD，anditsmechanismmightberelatedtotheimprovementofoxidativestress.

KeyWordsDiabetickidneydisease；PeiyuanTongluoRecipe；Spleenkidneyqiyindeficiency；Bindingoftoxinandbloodstasis；Oxidativestress；Reactiveoxygenspecies；Malonaldehyde；Advancedglycationend-products

中圖分類號(hào)：R587.1；R285.6文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.06.002

糖尿病腎臟病（DiabeticKidneyDisease，DKD）已成為中國(guó)[1]及發(fā)達(dá)國(guó)家[2]終末期腎病（EndStageRenalDisease，ESDR）的首要病因，其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，是代謝紊亂、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、腎小球血流動(dòng)力改變和遺傳易感性等多種因素共同作用的結(jié)果[3]。近年來(lái)，氧化應(yīng)激-微炎癥學(xué)說(shuō)成為其發(fā)病機(jī)制熱點(diǎn)之一，越來(lái)越多的證據(jù)表明氧化應(yīng)激在DKD發(fā)病中起重要作用[4]。目前，單純西醫(yī)治療出現(xiàn)“瓶頸”效應(yīng)。由于中藥復(fù)方具有多途徑、多靶點(diǎn)及整體調(diào)節(jié)等優(yōu)勢(shì)，前期研究表明，培元通絡(luò)方在降低DKD患者尿蛋白、血脂、空腹血糖，改善血液流變學(xué)異常等方面均有顯著療效[5]。為進(jìn)一步研究本方治療DKD的具體機(jī)制，本課題組開(kāi)展了培元通絡(luò)方顆粒對(duì)DKD早中期患者臨床療效、中醫(yī)證候及氧化應(yīng)激指標(biāo)的隨機(jī)對(duì)照研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2014年10月至2017年10月重慶市中醫(yī)院腎病科門診及住院收治的DKD早期患者106例。采用SAS軟件隨機(jī)程序，將符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的DKD早中期患者106例患者，隨機(jī)分為觀察組（培元通絡(luò)方組）和對(duì)照組（尿毒清顆粒組），每組53例，實(shí)際完成98例，觀察組和對(duì)照組各49例。本研究共納入106例DKD早中期患者，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中剔除8例（因中途停藥4例，因肺部感染和尿路感染換服其他中藥湯劑4例），實(shí)際完成98例，觀察組和對(duì)照組各49例。2組一般資料包括性別、年齡、病程、收縮壓、舒張壓、24UAER、糖化血紅蛋白A1C（HbA1C）等治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），2組資料具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)按照世界衛(wèi)生組織1999年修訂的診斷分類標(biāo)準(zhǔn)確定的2型糖尿病，DKD分期按照Mogensen診斷分期標(biāo)準(zhǔn)，DKD分期屬于III-IV期患者[6]，即3個(gè)月內(nèi)尿檢連續(xù)2次24h尿白蛋白排泄率（24hoursUrineAlbuminExcretionRate，24hUAER）在30～300mg/24h之間或以上，可伴有eGFR開(kāi)始下降，并排除原發(fā)性高血壓、心力衰竭、泌尿系感染、酮癥酸中毒、劇烈運(yùn)動(dòng)、發(fā)熱等引起尿白蛋白增加的因素。

1.2.2中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照2011年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)制定的《糖尿病腎病中醫(yī)防治指南》[7]，辨證為脾腎氣陰兩虛兼毒瘀互結(jié)型，證見(jiàn)神疲乏力，氣短懶言，面色晦暗，腰脊酸痛，口黏欲飲，五心煩熱，口干咽燥，舌淡苔白或舌暗淡有瘀點(diǎn)，苔白膩，等。中醫(yī)證候量化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中消渴病及慢性腎小球腎炎等中的評(píng)分表的制定。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)凡診斷為早中期DKD，證屬脾腎氣陰兩虛兼毒瘀互結(jié)型，年齡在35～75歲之間，本研究經(jīng)過(guò)重慶市中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并經(jīng)患者及其家屬知情同意后方可納入試驗(yàn)。

1.4脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)1）年齡<35歲或>75歲；2）妊娠期、哺乳期婦女及準(zhǔn)備妊娠者；3）過(guò)敏體質(zhì)；4）近1月內(nèi)出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒及泌尿系感染者；5）患有嚴(yán)重的心、腦、肝、腎、造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：1）對(duì)本方和氯沙坦鉀過(guò)敏患者。3）患者依從性差，中途換藥、停藥或加用其他影響療效判定及安全性判定的相關(guān)藥物。

1.5研究方法

1.5.1分組采用SAS軟件隨機(jī)程序，將符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的DKD早中期患者106例患者，隨機(jī)分為觀察組（培元通絡(luò)方組）和對(duì)照組（尿毒清顆粒組），每組53例，實(shí)際完成98例，觀察組和對(duì)照組各49例。

1.5.2治療1）一般治療：2組患者均進(jìn)行DKD教育，適度運(yùn)動(dòng)，DKD飲食，即低鹽、低蛋白（0.6～0.8g），低膽固醇、低脂肪飲食；2）血糖管理：目標(biāo)值糖化血紅蛋白（HbA1c）控制≤7%，中老年放寬至7%～9%，口服瑞格列奈等降糖藥，若控制不達(dá)標(biāo)，可予門冬胰島素降血糖；3）血壓管理：若血高者，控制目標(biāo)值<140/90mmHg（年輕患者目標(biāo)值<130/80mmHg），均口服氯沙坦鉀50mg/d降壓，若不達(dá)標(biāo)，可聯(lián)合其他非ARB降壓藥；4）血脂管理：目標(biāo)值LDL-C≤2.6mmol/L，TG≤1.5mmol/L，以LDL-C升高者選擇他汀類，以TG升高者選擇貝特類，二者不聯(lián)合使用。5）干預(yù)措施：觀察組加服培元通絡(luò)方顆粒，20g，3次/d，溫水沖服。處方組成：黃芪12g、熟地黃10g、黨參10g、茯苓10g、山藥10g、水蛭2g、蚤休2g、熟大黃2g、黃蜀葵花2g。對(duì)照組予尿毒清顆粒（康臣藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字20073256），10g/次，3次/d，2組均連續(xù)用藥8周。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1一般性指標(biāo)血糖（空腹及餐后2h血糖，即FBG和PBG）采用美國(guó)LifesCan公司OneTouchⅡ血糖儀，每2周檢查1次；HbA1C采用德國(guó)拜耳公司生產(chǎn)的糖尿病專分析儀（DCA2000+）及試劑盒，治療前后各檢測(cè)1次。

1.6.2安全性指標(biāo)血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、心電圖治療前后各檢測(cè)1次，記錄用藥期間的不良反應(yīng)。

1.6.3臨床療效指標(biāo)24h尿蛋白排泄率（24hUAER）、血肌酐（SCr）、估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）；其中24hUAER采用德國(guó)拜耳公司生產(chǎn)的糖尿病專分析儀（DCA2000+）試劑盒進(jìn)行檢測(cè)，SCr采用酶法檢測(cè)，eGFR采用我國(guó)eGFR協(xié)作組發(fā)布的改良MDRD公式[6]計(jì)算：eGFR（mL/min/1.73m2）=175×[Scr（mg/dL）]-1.234×[年齡（歲）]-0.179×性別，其中，男性=1，女性=0.79。各項(xiàng)指標(biāo)治療前后各檢測(cè)1次。

1.6.4中醫(yī)臨床癥狀積分中醫(yī)癥狀改善采用中醫(yī)證候積分的方法評(píng)價(jià)治療前后總積分，根據(jù)脾腎氣陰兩虛兼毒瘀互結(jié)型主要癥狀的有無(wú)和輕中重程度分別記0、1、2、3分，比較治療前后癥狀總積分。

1.6.5氧化應(yīng)激指標(biāo)超氧化物歧化酶（SuperoxideDismutase，SOD）應(yīng)用黃嘌呤氧化酶測(cè)定，丙二醛（Malonaldehyde，MDA）應(yīng)用硫代巴比妥酸法測(cè)定，活性氧（ReactiveOxygenSpecies，ROS）和晚期糖基化終產(chǎn)物（AdvancedGlycationEnd-products，AGEs）應(yīng)用ELISA法測(cè)定（上海卡邁舒生物科技有限公司提供試劑盒），各項(xiàng)指標(biāo)治療前后各檢測(cè)1次。

1.7療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]及國(guó)家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司發(fā)布的關(guān)于《消渴病腎?。ㄌ悄虿∧I臟疾?。┡R床路徑與診療方案》（2011年版），將療效分為顯效、有效、穩(wěn)定、無(wú)效，具體如下，顯效：1）中醫(yī)證候積分減少≥70%；2）SCr降低≥25%或eGFR升高≥15%，24hUAER降低≥30%；有效：1）中醫(yī)證候積分減少<70%、≥50%；2）SCr降低<25%、≥10%或eGFR升高<15%、≥5%，24hUAER降低<30%、≥10%；穩(wěn)定：1）中醫(yī)證候積分減少<50%、≥30%；2）SCr降低<10%或eGFR升高<5%，24hUAER降低<10%；無(wú)效：1）中醫(yī)證候積分減少<30%或反而加重；2）SCr不變或升高，或eGFR下降；24hUAER不變或增加。臨床總有效率（%）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/各組總例數(shù)×100%。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前后自身對(duì)照用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料取自然對(duì)數(shù)后分析；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料用Ridit檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組一般資料比較本研究共納入106例DKD早中期患者，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中剔除8例（因中途停藥4例，因肺部感染和尿路感染換服其他中藥湯劑4例），實(shí)際完成98例，觀察組和對(duì)照組各49例。2組一般資料包括性別、年齡、病程、收縮壓、舒張壓、24UAER、糖化血紅蛋白A1C（HbA1C）等治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），2組資料具有可比性。見(jiàn)表2。

2.22組療效比較觀察組總有效率81.63%；對(duì)照組總有效率53.06%。2組經(jīng)Ridit檢驗(yàn)比較，觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.32組中醫(yī)臨床癥狀積分2組治療后癥狀積分均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，P<0.01），表明2組均可減輕DKD臨床癥狀；組間比較，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），提示培元通絡(luò)方減輕早中期DKD臨床癥狀方面顯著優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表4。

2.42組治療前后24hUAER、SCr及eGFR比較2組治療后24hUAER較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），表明培元通絡(luò)方明顯減少DKD患者24hUAER。對(duì)照組治療前后Scr、eGFR無(wú)明顯變化，觀察組Scr有降低趨勢(shì)，eGFR有升高趨勢(shì)，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。2組治療前后Scr、eGFR無(wú)明顯變化，組間比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可能與DKD早中期腎功損害不顯著有關(guān)。見(jiàn)表5。

2.52組治療前后SOD、ROS、MDA及AGEs比較2組治療后血清SOD活性顯著升高，血清ROS、MDA及AGE水平均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，P<0.01），提示2組治療后機(jī)體的抗氧化能力顯著提升，氧化應(yīng)激狀態(tài)明顯改善。組間比較，觀察組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)改善優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示培元通絡(luò)方在改善機(jī)體氧化應(yīng)激方面優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表6。

3討論

自從Brownlee[9]提出“氧化應(yīng)激”是糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的“共同土壤”學(xué)說(shuō)以后，越來(lái)越多的證據(jù)表明，反應(yīng)性氧化物過(guò)多是造成DKD各種損害的共同機(jī)制[10-11]。目前研究證實(shí)[12]，DKD患者和實(shí)驗(yàn)性糖尿病動(dòng)物模型腎臟中存在顯著的氧化應(yīng)激反應(yīng)，機(jī)體氧化能力顯著超過(guò)抗氧化能力，造成腎組織氧化損傷。臨床上觀察到，抗氧化治療能改善DKD氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕腎組織氧化損傷，保護(hù)腎功能，因此，抗氧化治療成為DKD防治領(lǐng)域的新策略和新思路[13-14]。

古代醫(yī)籍中沒(méi)有DKD具體病名，但其癥狀與中醫(yī)“腎消”“水腫”“關(guān)格”“腎勞”等病證相合。對(duì)于DKD中醫(yī)病機(jī)認(rèn)識(shí)，筆者遵從國(guó)醫(yī)大師鄭新教授的學(xué)術(shù)思想，認(rèn)為DKD病機(jī)基本特征是元稟賦素虧，本虛標(biāo)實(shí)，其中本虛是以氣陰兩虛為先、為主，以脾腎虧虛為關(guān)鍵；標(biāo)實(shí)是以瘀血痰濁為重、為始終，即以“虛”“瘀”“痰濕”“濁毒”為主要病理要素，認(rèn)識(shí)到“脾腎虧虛、氣陰兩虛、腎絡(luò)瘀阻”是DKD病機(jī)總特征[15]這與中醫(yī)經(jīng)典及各醫(yī)家著作觀點(diǎn)一致。

培元通絡(luò)方是鄭新治療DKD傳承經(jīng)驗(yàn)方（國(guó)家專利申請(qǐng)?zhí)?015101931109），本方通過(guò)補(bǔ)脾來(lái)培益腎元、滋養(yǎng)陰精（補(bǔ)虛）；通過(guò)滲濕、降濁、化瘀、行氣等宣通腎絡(luò)（攻邪）。方中黃芪，甘溫，健脾以培育元?dú)鉃榫?，早在《本草求真》有云：“黃芪為補(bǔ)氣諸藥之最”，李東垣曾指出“腎元?dú)庵渥?，皆由脾胃之氣充盈，而后滋養(yǎng)元?dú)狻?，故本方重用；熟地黃，厚味而微溫，峻補(bǔ)腎陰、滋腎填精，腎精足則腎氣化；黨參、茯苓、山藥，味甘而平淡，健脾益氣、滲濕利水，均為臣藥，佐以味苦寒的水蛭、蚤休、熟大黃、黃蜀葵花，活血祛瘀，清熱解毒，搜風(fēng)通絡(luò)，且黃蜀葵花兼使藥，有行氣利水，防補(bǔ)藥之滋膩，助動(dòng)藥之通絡(luò)功效，諸藥合用，共湊健脾補(bǔ)腎，益氣養(yǎng)陰，祛瘀解毒，搜風(fēng)通絡(luò)（攻補(bǔ)兼施）之功。現(xiàn)代研究表明，方中君藥黃芪的多種有效成分通過(guò)不同途徑減輕DKD足細(xì)胞損傷，減少尿蛋白[16]。黃蜀葵花為藥效成分的黃葵膠囊具體顯著的抗氧化和腎臟纖維化作用[17]。

本試驗(yàn)采用隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)培元通絡(luò)方顯著改善DKD患者中醫(yī)臨床癥狀，明顯減少早期DKD患者尿白蛋白，提高臨床療效，且無(wú)任何不良反應(yīng)，證明培元通絡(luò)方是治療早中期DKD安全有效的藥物。近年研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激（OxidativeStress，OS）在DKD發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色，一方面因糖代謝紊亂直接刺激機(jī)體產(chǎn)生大量的活性氧（ReactiveOxygenSpecies，ROS）、丙二醛（Malonaldehyde，MDA），另一方面，機(jī)體清除自由基能力下降如超氧化物歧化酶（SOD），使腎臟嚴(yán)重而持久的細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，同時(shí)，因高糖環(huán)境誘導(dǎo)細(xì)胞多種代謝紊亂，次生大量的晚期糖基化終產(chǎn)物（AdvancedGlycationEnd-products，AGEs）、晚期氧化蛋白產(chǎn)物（AdvancedOxidationProteinProducts，AoPPs）等多種病理產(chǎn)物，會(huì)加重腎臟的病理性損傷[18]，我們認(rèn)為，機(jī)體這些病理變化及病理產(chǎn)物與中醫(yī)學(xué)的“虛”“瘀”“痰濕”“濁毒”為4個(gè)病理要素有關(guān)。

本實(shí)驗(yàn)采用的培元通絡(luò)方是從DKD的“脾腎虧虛、氣陰兩虛、腎絡(luò)瘀阻”這一主要病機(jī)出發(fā)，發(fā)現(xiàn)本方能顯著減輕DKD的氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低血清ROS、MDA及AGEs水平，同時(shí)提高SOD活性，因此，筆者可以推測(cè)，培元通絡(luò)方降低DKD尿蛋白的機(jī)制可能與抗氧化氧化應(yīng)激有關(guān)。由于中醫(yī)藥治療疾病具體多途徑、多靶點(diǎn)等特點(diǎn)，因此培元通絡(luò)方治療DKD的分子機(jī)制和調(diào)控的關(guān)鍵靶點(diǎn)，有待于進(jìn)一步深入研究，以便揭示本方治療DKD“攻補(bǔ)兼施”的科學(xué)內(nèi)涵。

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（2018-05-10收稿責(zé)任編輯：張文婷）