黃月明 段繼新 劉勁芳 韓光魁 李港 崔昌萌 靳峰*

(1美國弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)外科，美國 弗吉尼亞州 22903; 2中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)外科，湖南 長沙410008; 3長沙市第八醫(yī)院神經(jīng)外科，湖南 長沙 410100; 4濟寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，山東 濟寧 272029)

顱腦損傷(traumatic brain injury, TBI)是各種創(chuàng)傷中致死和致殘的主要原因，在25歲到44歲之間的人群中死亡率和致殘人數(shù)是第一位的，在65歲以上的人群中顱腦損傷引起的死亡率位列第五。而如此高的死亡率被認(rèn)為與外傷后的靜脈血管栓塞(venous thrombus embolism, VTE)包括深靜脈血塞和肺栓塞有關(guān)，尤其在老年顱腦損傷人群中可高達20%。顱腦損傷被認(rèn)為是發(fā)生VTE的獨立因素，它的嚴(yán)重程度與VTE的發(fā)生率成正比關(guān)系[1]。VTE一旦發(fā)生，其治療會變得困難，且直接影響患者今后的生活質(zhì)量，所以防止VTE發(fā)生是治療顱腦損傷后的一個重要環(huán)節(jié)。

一、深靜脈血栓形成

1.VTE發(fā)生的機理及臨床表現(xiàn)：顱腦損傷后，血液丟失和患者臥床引起的血液動力學(xué)改變，如血流減少和血液回流減慢；其次血管壁和內(nèi)皮細胞的直接損傷，導(dǎo)致灌注壓下降和炎癥介質(zhì)如白細胞的產(chǎn)生和介入，這些因素引起血小板激活和纖維蛋白產(chǎn)生導(dǎo)致微循環(huán)障礙。另外，星形細胞上的膜結(jié)合組織因子產(chǎn)生并與系統(tǒng)性產(chǎn)物導(dǎo)致外源性凝血障礙[2]，而蛋白質(zhì)C消耗導(dǎo)致的高凝狀態(tài)可能加速血栓形成[3]。深靜脈栓塞和肺栓塞的臨床表現(xiàn)，深靜脈栓塞常見癥狀有疼痛，靜脈充血，水腫，皮膚改變?nèi)珙伾踔翝兊龋欢嗡ㄈ谋憩F(xiàn)有呼吸困難和呼吸加快，胸痛，咳嗽，咯血以及紫紺和肺塌陷等。

2.VTE的預(yù)防：VTE的預(yù)防包括物理和化學(xué)藥物兩種，兩種方法同時使用比單個使用效果要好[4]，物理預(yù)防包括使用壓力襪或彈力襪，節(jié)律性氣壓裝置。而化學(xué)藥物預(yù)防主要是針對凝血途徑尤其是外源性凝血途徑的藥物，如普通肝素，低分子肝素以及特異性阻斷凝血途徑的某個階段和位點如Apixaban、Dabigatran 等。

二、顱腦損傷后抗凝治療

1.顱腦損傷后抗凝治療原則：所有TBI都可以在沒有肢體條件限制的情況下使用物理方法，但化學(xué)藥物預(yù)防性使用如有以下情況則需要根據(jù)個體病情和相關(guān)醫(yī)生的經(jīng)驗：①國際凝血時間量化比值(international normalized ratio, INR)大于1.5；②血小板小于10萬；③活動性出血；④有腦室外引流(external ventricular drain, EVD)，開顱術(shù)或顱內(nèi)壓(intracranial pressure, ICP)監(jiān)測，神經(jīng)系癥狀加重；⑤院前使用過抗凝治療的。而對于沒有上述情形的，需要CT檢查，如果兩次CT顱內(nèi)情況穩(wěn)定，且每次間隔在6 h以上，即可使用化學(xué)藥物預(yù)防VTE。

2.顱腦損傷后抗凝劑的選擇與應(yīng)用：顱腦損傷后抗凝治療使用哪種抗凝劑呢？原則上是短效、可逆、盡可能口服，有效的拮抗劑使用及有可靠的實驗室檢測。最常使用的有兩種類型，普通肝素和小分子肝素，普通肝素需要抗凝血酶III，它與肝素一起能阻斷多種凝血路徑，如凝血酶，Xa, XIa, XIIa 和IXa等。使用途徑有靜脈或皮下，使用劑量如肝素5 000 U到10 000 U，每8～12 h一次。最大的副作用是出血和血小板減少性紫癜，這些在小分子肝素(low molecule weight heparin, LMWH)不常見，但肝素使用過量時可以使用拮抗劑逆轉(zhuǎn)。而小分子肝素使用拮抗劑只能部分阻斷，小分子肝素往往通過阻斷特異性的凝血路徑如Xa，使治療更有效，它有比普通肝素更長的半衰期，使它在創(chuàng)傷和顱腦損傷中成為更常用的抗凝藥；使用劑量與體重相關(guān)，如依諾肝素鈉(enoxaparin, ENX)30 mg，2/d，治療效果可以通過抗Xa濃度測定[5]。有人證實使用普通肝素或小分子肝素預(yù)防顱腦損傷后的靜脈血栓并不增加出血[6]，也有人發(fā)現(xiàn)使用小分子肝素預(yù)防顱腦損傷后的靜脈血栓，不僅降低靜脈栓塞發(fā)生率，也減少了創(chuàng)傷面積，改善神經(jīng)并發(fā)癥[7]。

目前有極少臨床資料顯示口服抗凝劑如直接凝血酶抑制劑Dabigatran 和Xa 特異性抑制劑如Rivaroxaban和Apixaban等對顱腦損傷的影響, IVASCU等發(fā)現(xiàn)在外傷前使用過華扶林的腦外傷患者明顯增加死亡率[8]，即使抗凝逆轉(zhuǎn)，顱內(nèi)出血依然加重。Franko等[9]則認(rèn)為INR小于2時使用過華夫林會導(dǎo)致顱內(nèi)出血增加，在CT陽性的患者中，INR平均為1.97，而CT陰性的患者中INR為2.30，所以迅速糾正INR有利于降低顱內(nèi)出血幾率。對于使用過抗凝劑的患者，即使GCS 15分，CT正常，仍建議入院觀察。Schaefer 等[10]在試驗研究中使用治療劑量的Dabigatran不增加顱腦損傷后的顱內(nèi)出血和病情加重，但如果使用過量的Dabigatran, 即使在外傷后30 min內(nèi)及時使用Dabigatran的拮抗劑也不減少過量Dabigatran 引起的出血，新的拮抗劑仍需探索。

3.顱腦損傷前已使用抗凝劑患者的處理：65歲以上的顱腦損傷患者之所以死亡率是第五位，也與外傷前使用了抗凝劑有關(guān)，因為此年齡段的老年人外傷前使用抗凝劑的平均數(shù)為3%。有人發(fā)現(xiàn)顱腦損傷前使用過抗凝劑的患者死亡率明顯高[9]。所以入院對使用過肝素的患者進行實驗室肝素濃度測定是非常必要的，發(fā)現(xiàn)過高濃度時，可以使用拮抗劑，如維生素K，硫酸魚精蛋白(1%)，4 種凝血酶復(fù)合物及冰凍血漿等[11]。

4.顱腦損傷后預(yù)防性使用抗凝劑：盡管顱腦損傷后預(yù)防性使用了抗凝劑，重度顱腦損傷靜脈血管栓塞的發(fā)生率仍可高達40%，所以對醫(yī)生來說總是面臨一方面需要抗凝劑預(yù)防靜脈栓塞發(fā)生，而另一方面又擔(dān)心抗凝劑帶來的出血風(fēng)險。目前大多數(shù)這方面的處理是依賴先輩的經(jīng)驗和相關(guān)專家的意見而定[12]。

三、顱腦損傷后微循環(huán)障礙

1.微循環(huán)障礙與繼發(fā)性腦損害和凝血障礙的關(guān)系：白細胞與微血管內(nèi)皮細胞之間的粘合被認(rèn)為是繼發(fā)性腦損害的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。臨床研究表明80%的白細胞基因組在創(chuàng)傷12 h產(chǎn)生反應(yīng)，這些反應(yīng)與凝血、免疫、補體反應(yīng)、C反應(yīng)蛋白和炎癥反應(yīng)等過程相關(guān)[13]。這些過程在各個相關(guān)途徑中產(chǎn)生，并相互影響，最終引起內(nèi)皮細胞的改變，一方面是內(nèi)皮細胞間隙增大，導(dǎo)致液體和細胞外滲引起水腫，另一方面導(dǎo)致血小板激活和功能障礙，如此相繼發(fā)生的凝血及炎癥反應(yīng)等一系列過程導(dǎo)致了繼發(fā)性腦損害的產(chǎn)生[14-15]。Sillesen等用典型的腦液壓創(chuàng)傷模型發(fā)現(xiàn)無論是腦損傷還是腦出血，血小板的激活和功能障礙都是在腦損傷后3 min就出現(xiàn)，相應(yīng)的凝血因子反應(yīng)，交感腎上腺系統(tǒng)及補體反應(yīng)幾乎同時出現(xiàn)，而內(nèi)皮細胞障礙，炎癥反應(yīng)及血栓形成是相繼發(fā)生的[16]。影響微循環(huán)障礙的因素有：①微循環(huán)腦血流減少，②微血管收縮，而腦實質(zhì)外的大血管不見收縮等變化，③微血栓形成[17-18]。而Stein等發(fā)現(xiàn)微血栓形成在顱腦損傷后2～3 h就開始出現(xiàn)，在24 h可以形成60%的微血管閉塞，部位多位于同側(cè)外傷區(qū)外圍[19]。所以，繼發(fā)性腦損害的焦點是微血栓形成所致的腦微循環(huán)改變，患者的尸檢報告同樣證實了這一點[20]。

2.微血栓形成機制：一是外傷后使內(nèi)皮細胞內(nèi)基質(zhì)和膠原，導(dǎo)致血小板激活和聚集；二是血小板釋放細胞粘附分子激活白細胞之間的粘附。針對微血栓形成引起的微循環(huán)障礙的治療方法目前報道的不多，雖然對人腦微循環(huán)的直接觀察和研究受到限制，但部分學(xué)者在試驗研究領(lǐng)域已有了一定進展。Schwarzmaier等用C57BL6 小鼠腦損傷模型發(fā)現(xiàn)腦微循環(huán)血栓形成不僅出現(xiàn)在腦損傷表面[21]，在同側(cè)腦實質(zhì)受傷區(qū)周圍同樣存在，通過基因剔除和阻斷內(nèi)源性凝血途徑凝血因子XI的方式發(fā)現(xiàn)顱腦損傷后微血栓形成是通過外源性凝血途徑產(chǎn)生的，因為阻斷或剔除凝血因子XI并不改變微血栓的形成，也不增加腦出血。有研究者使用Enoxaparin來了解其對顱腦損傷后微循環(huán)的影響，證實ENX可以通過血腦屏障，減少腦水腫和減少損傷面積，其原理被認(rèn)為ENX 與抑制白細胞激活和白細胞與內(nèi)皮細胞之間的粘附有關(guān)[22]，從而減少血腦屏障破壞和白蛋白與白細胞外滲，抑制蛋白酶釋放和TNF-alpha產(chǎn)生，因此ENX能改善腦外傷微循環(huán)通透性?？傮w來說，目前針對微循環(huán)處理的報道很少，化學(xué)藥物治療還需要更多的實驗和臨床研究。

綜合以上內(nèi)容，我們認(rèn)為顱腦損傷后如果沒有明顯抗凝藥物的使用禁忌癥，應(yīng)該在兩次CT，每次間隔6 h以上證實顱內(nèi)情況穩(wěn)定，在外傷后24 h即可開始使用化學(xué)藥物預(yù)防VTE， 但如果入院發(fā)現(xiàn)有凝血功能異常者，應(yīng)先糾正凝血功能。在預(yù)防使用抗凝劑的過程中同時考慮改善腦微循環(huán)障礙是必要的。目前比較安全推薦的化學(xué)藥物為ENX及特異性阻斷凝血途徑的口服藥如Dabigatran和Apixaban等。普通肝素由于其有較好的拮抗劑存在，如果其藥物濃度監(jiān)測規(guī)范，仍然可以作為常用的預(yù)防VTE的抗凝劑之一。