李藝 顧春英

心臟性猝死(sudden cardiac death，SCD)是指急性癥狀發(fā)作后1 h內(nèi)發(fā)生的以意識突然喪失為特征并由心臟原因引起的自然死亡。作為常見的急危重癥，SCD正嚴重威脅著人類的生命。以往觀點認為，SCD多發(fā)生于合并器質(zhì)性心臟病患者中[1]，如冠心病、肥厚性心肌病、擴張性心肌病、心肌炎等，且大多數(shù)SCD為嚴重快速室性心律失常所致。隨著研究的深入，已有學者發(fā)現(xiàn)無器質(zhì)性心臟病者亦可出現(xiàn)SCD[2]，且在發(fā)病率、病因學乃至致心律失常的電生理機制上存在明顯的性別差異。

1 性別與心臟性猝死的流行病學

近年來，越來越多的基礎研究與臨床證據(jù)表明，SCD的發(fā)生存在明顯的性別差異。Framingham研究顯示，在26年隨訪中，2873例女性中50例發(fā)生猝死，2336例男性中146例發(fā)生猝死[3]。即便考慮到諸如冠心病、心肌梗死與心衰等危險因素，女性具有更低的SCD發(fā)病率以及更高的心臟驟停后存活率。此外，SCD風險隨年齡增長而增加，男性SCD風險在任何年齡組均高于女性[4]，且女性心臟事件的發(fā)病年齡晚于男性10～20年[5]。

一項對SCD幸存者及尸檢的病因研究證實，冠心病是SCD最常見的病理改變[6]。其中男性因冠心病致SCD的比例為80%～90%，女性對應比例則為40%～45%。冠心病可使男性發(fā)生SCD的長期風險增加3.3倍，而在女性中為增加1.9倍[7]。冠心病致SCD的機制主要是缺血所致的室速及室顫，相比女性而言，罹患冠心病的男性具有更大范圍的心肌缺血及瘢痕區(qū)域，存在惡性室性心律失常的易感性。除冠心病外，擴張型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病等器質(zhì)性心臟病所致SCD的發(fā)病率同樣存在性別差異[8]。

其他引起SCD的非器質(zhì)性心臟病,如Brugada綜合征、長QT綜合征(LQT)、早期復極綜合征(ERS)以及特發(fā)性室顫患者中，亦表現(xiàn)出顯著的性別差異。以Brugada綜合征為例，其男女發(fā)病比例高達8 ∶1[9]。LQT更多見于女性SCD患者，其致死人數(shù)約為男性的兩倍。LQT本身不引起任何癥狀與體征，但在某種條件下可通過早后除極的觸發(fā)機制，誘發(fā)尖端扭轉型室速(Tdp)，從而危及生命。

在SCD性別差異的原因中，性激素對于心肌不同的電生理效應可能為機制之一，以下將作詳細討論。

2 J波與睪酮

J波與一些室性心律失常的發(fā)生關系密切。心室肌內(nèi)外膜復極1相的電位差是形成J波的必要條件，其離子基礎為Ito電流。Ito電流的分布特點如下：心外膜大于心內(nèi)膜，右室多于左室，左室下壁大于左室前壁。在某些病理條件下，Ito電流增加或其拮抗電流衰減，使得心外膜2相平臺期丟失，心室內(nèi)外膜復極離散度增加，表現(xiàn)為病理性J波。后者可誘發(fā)2相折返，繼而出現(xiàn)惡性室性心律失常(圖1、圖2)。

男性性激素為雄性激素，主要包括睪酮、脫氫表雄酮(DHEA)、雄烯二酮和雄酮等，其中，以睪酮的生物活性最強。睪酮的生理作用較為廣泛，可影響諸多系統(tǒng)及器官。既往對睪酮的認識以其對生殖過程的影響為主，后來發(fā)現(xiàn)睪酮對于代謝亦具有調(diào)節(jié)作用：它可促進蛋白質(zhì)合成并抑制其分解；參與水電解質(zhì)代謝(致水鈉潴留)；促進腎臟合成促紅細胞生成素(EPO)，刺激紅細胞生成。

圖1 J波形成及2相折返所致心律失常機制Fig.1 The mechanism of arrhythmia induced by J wave formation and 2 phase reentry

近年來，睪酮對于心血管系統(tǒng)的影響研究日益廣泛，關于睪酮和硫酸脫氫表雄酮(DHEAs)與冠心病之間的關系的流行病學和臨床研究揭示，內(nèi)源性雄激素在男子體內(nèi)呈中性，甚至有抗粥樣硬化作用，而在婦女體內(nèi)則起到促粥樣硬化作用。同樣，外源性睪酮和DHEAs對雄性動物的粥樣硬化也呈中性或有益作用，而在雌性動物體內(nèi)則呈有害作用。亦有研究發(fā)現(xiàn)睪酮能夠降低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，而另一些研究發(fā)現(xiàn)睪酮對脂蛋白(a)[Lp(a)]呈有益作用。有些研究發(fā)現(xiàn)睪酮使低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平降低，而未發(fā)現(xiàn)Lp(a)水平發(fā)生變化。有資料表明，低睪酮血癥可能實際上是冠狀動脈粥樣硬化的一個危險因素[10]。

睪酮對于心肌電生理的影響主要表現(xiàn)如下：① 加快動作電位中復極相；② 促使J波形成或已有J波振幅增大。上述機制分為直接與間接兩種形式。

2.1 直接機制

睪酮可增加復極1相Ito電流。已有基礎研究證實，雄性犬心肌Ito電流較雌性犬更大。隨后在人體心臟研究中得到相同的結果。通過上文對J波形成機制的闡述可知，Ito電流的增強引起的復極2相平臺期的丟失，心肌內(nèi)外膜2相電位離散度增加是J波形成的基礎，那么以下臨床現(xiàn)象不難解釋：① 睪丸癌患者(高睪酮水平)心電圖常合并Brugada波樣改變，而此現(xiàn)象在術后消失(低睪酮水平)；② 與正常男性相比，青壯年男性、黑種人以及高強度訓練的運動員(高睪酮水平)中，存在更多早復極心電圖改變；③ Brugada綜合征多見于青壯年男性(高睪酮水平與離子通道缺陷協(xié)同致病)。④ 男性(睪酮水平相對高)下壁合并右室(Ito通道分布密集區(qū)域)心肌梗死更易發(fā)生難以糾正的室速、室顫。上述試驗研究與臨床觀察均提示，睪酮水平與Ito電流乃至J波(無論原發(fā)性或獲得性)呈正相關，故后者引起的SCD多見于男性。另外Ito電流的增加將直接縮短動作電位時程[9]。

2.2 間接機制

高睪酮水平常合并相對小的交感張力及大的迷走張力；相反，睪酮水平降低，則可引起交感張力及腎素-血管緊張素-醛固酮(RAS)系統(tǒng)激活，這可能為老年高血壓發(fā)病機制之一。迷走神經(jīng)張力增大可使得其末梢乙酰膽堿(Ach)分泌增加，后者則可通過促進乙酰膽堿依賴鉀通道(IK-Ach)的表達，導致復極相鉀外流增加，復極時相縮短。另外，迷走張力增大所致的自律細胞自律性降低，可引起心動過緩，而J波存在慢頻率依賴性，過緩的心率可使原有J波增大，使出現(xiàn)惡性室性心律失常的概率升高。Brugada波本質(zhì)為J波，以Brugada綜合征為例，患病的青壯年幾乎均在夜間發(fā)生猝死，其機制即在存在基礎病變的情況下，夜間迷走張力增大，過緩的心率使得原有的Brugada波增大，從而引起2相折返，誘發(fā)室速、室顫，繼而發(fā)生SCD。

A:同步12導聯(lián)心電圖記錄，可見Ⅱ、Ⅲ、aVF導聯(lián)明顯 J波;B:同一患者心電圖，可見室性早搏發(fā)生，并在一次室性早搏J波顯著增大后誘發(fā)多形性室性心動過速(如虛箭頭所示)

3 LQT與雌激素

通過以上論述不難得出結論，在男性SCD的病因學機制中，雄性激素扮演著不可忽視的角色，尤其是睪酮。相應的機制簡要概括如下：男性—睪酮水平高—J波異常風險增加—2相折返—室速/室顫—SCD。

我們常用心率校正QT間期(QTc)反映心肌復極過程及復極儲備差異。QTc的長短取決于復極內(nèi)、外向拮抗離子流的相對強弱，其中外向電流以Ikr為主，Iks為輔；內(nèi)向電流則主要為L-Ca。任何影響上述離子通道的因素均可改變QTc。如QTC超過正常范圍，即會出現(xiàn)LQT。

LQT分為先天性(原發(fā)性)與獲得性(繼發(fā)性)兩種，前者病因為染色體上基因突變使得心肌細胞表面特定離子通道表達受到影響，從而影響復極時限，以先天性LQT 1型為例，其突變基因為KCNQ1，使得Iks功能喪失，外向復極電流減小，QTc延長。獲得性LQT則主要為后天因素所致QTc延長，常見為電解質(zhì)紊亂(低鉀、低鈣)、部分藥物(Ⅰa、Ⅰc、Ⅲ類抗心律失常藥物，三環(huán)類抗抑郁藥，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等)以及心肌缺血。如前所述，LQT本身不引起任何癥狀與體征，但過長的QTc可以引起早后除極的發(fā)生，同時也為RonT室性早搏創(chuàng)造條件，二者均可誘發(fā)惡性室性心律失常而導致SCD，危及生命。

在生理狀態(tài)下，人類出生時男女QTc相近，青春期后則逐漸表現(xiàn)為女性QTc長于男性，而50歲后男女性QTc再次趨于一致，提示性激素類型以及分泌水平對QTc長短存在一定影響。對于男性而言，性激素以睪酮為主，睪酮對于復極過程中鉀通道開放有促進作用，除前文提到的Ito電流外，睪酮亦可通過hERG基因促進Ikr的表達，同時抑制慢鈣通道(L-Ca)，結果為外向復極電流增大，內(nèi)向電流減小，繼而心肌復極加快，QTc縮短。雌激素的作用則恰恰相反：它可通過調(diào)節(jié)鉀通道及鈣通道的活性來延長QTc[9]。上述機制綜合作用，使得女性QTc在一定時期內(nèi)比男性更長。有文獻表明，不論男性或女性，高雌激素水平均使心臟性猝死風險升高[11]。

相對長的QTc意味著更長的心肌不應期。因此從某種程度上而言，女性較男性具備更強的復極儲備以及抗心律失常能力，但與此同時，其代價也相對昂貴：較長的基礎QTc讓女性存在更高的LQT易感性，后者可通過早后除極誘發(fā)Tdp從而引起SCD。據(jù)文獻報道，先天性LQT2中女性發(fā)病率高達68%。藥物引起的獲得性LQT所致的Tdp患者中，女性比例顯著高于男性：紅霉素所致Tdp者女性占70%；索他洛爾所致Tdp者女性為男性的3倍[12]。值得注意的是，Tdp總發(fā)病率女性為男性的2倍。有資料表明，女性是Tdp的獨立危險因素[13]。圖3中女性SCD的病因學機制簡要概括如下：女性—雌激素水平高—LQT風險增加—Tdp—室顫—SCD。

圖3 QTc間期延長，RonT室性早搏誘發(fā)尖端扭轉型 室性心動過速(TdP)Fig.3 The prolonged QTc interval and torsades de pointes induced by RonT premature ventricular contraction

4 其他因素

除了性激素對于男女SCD病因學差異的影響外，尚存在其他因素如：① 男性相對女性存在更高的吸煙、酗酒及吸毒比例，上述不良行為均可直接損害心血管系統(tǒng)，提高男性SCD發(fā)病率。② 近年來機械性心律失常所引起的心臟震擊猝死綜合征病例逐漸增多，好發(fā)于胸外傷及競技體育中的暴力身體接觸，以男性居多。③ RyR2陽性的兒茶酚胺敏感性多形性室速(CPVT)以男性居多。④ LQT-1所致心臟事件(暈厥、心搏驟停、猝死)以男性居多。⑤ 女性患者房顫是腦卒中和心血管死亡的非常重要的危險因子。⑥ 獲得性QT間期延長及伴發(fā)的尖端扭轉型室速以女性居多。⑦ LQT-2所致的心臟危險事件中以女性居多。⑧ 不明致病基因的兒茶酚胺敏感性多形性室速(CPVT)女性患者死亡率高[9]。⑨ 絕經(jīng)后女性患者雌激素水平降低與特發(fā)性流出道室性心律失常的發(fā)生密切相關，且雌激素治療能有效抑制室性心律失常的發(fā)生[14]。⑩ 無癥狀心室功能不全是男性心肌梗死后死亡的危險因素，但不會增加女性死亡的風險[11]。

5 結論與臨床展望

綜上所述，部分室性心律失常與LQT發(fā)病率的性別差異確實存在，而此類心律失常往往是導致SCD的常見原因，對于其機制的了解可幫助我們更好地制定個體化的臨床處置方案。妊娠期間容易發(fā)生各種心律失常，機制為雌激素/孕激素水平升高，影響心肌細胞離子通道電生理特性改變，且使得心肌細胞對兒茶酚胺敏感性增加，共同誘發(fā)心律失常。先天性LQT發(fā)生的心臟事件在產(chǎn)后40周內(nèi)明顯增加，這可能與分娩后雌激素水平升高相關，對于此類LQT患者可在特定時間段密切觀察，謹防不良事件；因女性存在獲得性LQT及Tdp的易感性，若女性患者合并常見引起獲得性LQT的因素，如電解質(zhì)紊亂、藥物及器質(zhì)性心臟病時，應予以高度重視并及時糾正誘因，避免Tdp甚至室顫的發(fā)生；月經(jīng)周期中雌激素水平與室上性心動過速發(fā)病率成反比(相對長的QTc具有一定抗心律失常能力)，可為臨床及電生理診斷提供一定幫助；絕經(jīng)后女性房顫發(fā)生率升高，對于此類特定人群的診治更具前瞻性；另外，睪酮對于雌激素依賴LQT的治療尚處于研究中[9]。

明確性激素與心律失常的相關性及其作用機制，將為心律失常臨床個體化治療提供科學依據(jù)及理論基礎，同時也為SCD的預防提供新的思路，使得在治療方面做到有的放矢。