胡愛民，胡范彬#，鄭華，李杰，賈文韞

北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院綜合科，北京 101149

肺癌是臨床上常見的肺部疾病，其發(fā)病率和病死率均居惡性腫瘤首位[1]，其中小細(xì)胞肺癌是一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占所有肺癌的15%～20%[2-3]。小細(xì)胞肺癌的倍增時(shí)間短、生長迅速、易發(fā)生轉(zhuǎn)移、臨床進(jìn)展迅速，約有2/3的患者在初診時(shí)即診斷為廣泛期。盡管小細(xì)胞肺癌對(duì)初始治療非常敏感，但是多數(shù)患者在治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)或進(jìn)展，而這些患者的中位生存期僅有4～5個(gè)月[4]。具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的小細(xì)胞肺癌患者是廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的一部分。本研究對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移小細(xì)胞肺癌患者生存的高危因素進(jìn)行分析，旨在有效評(píng)估每一位新診斷患者，為其制定個(gè)體化治療方案，以延長患者的生存時(shí)間。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院病案檢索系統(tǒng)對(duì)2010年6月1日至2012年12月31日于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院住院的患者進(jìn)行檢索。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院病理科組織病理學(xué)診斷或證實(shí)為小細(xì)胞肺癌；②未在外院進(jìn)行過抗腫瘤治療；③為新診斷的小細(xì)胞肺癌住院患者；④有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：①在外院診斷并治療過的小細(xì)胞肺癌患者；②腎功能不全者；③治療前未進(jìn)行血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）和胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin-releasing peptide，Pro-GRP）檢查；④未進(jìn)行分期檢查及血清NSE、Pro-GRP采集時(shí)間與分期檢查完成時(shí)間的間隔超過10天；⑤血清NSE和Pro-GRP檢測(cè)結(jié)果報(bào)告中標(biāo)注有溶血。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入120例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移小細(xì)胞肺癌患者。

1.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2004年世界衛(wèi)生組織公布的“肺及胸膜組織分類標(biāo)準(zhǔn)”[5]，獲得經(jīng)組織病理學(xué)診斷的小細(xì)胞肺癌患者。采用美國退伍軍人醫(yī)院制定的分期標(biāo)準(zhǔn)[6]，即病變局限于同一側(cè)胸腔，能被一個(gè)放射治療野包括者為局限期；病變超過同側(cè)胸腔、惡性胸腔積液或心包積液及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者為廣泛期，對(duì)側(cè)縱隔和同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者通常歸為局限期，對(duì)側(cè)肺門和對(duì)側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者歸為廣泛期。本組均為廣泛期。

1.3 檢查方法

組織標(biāo)本的病理學(xué)檢查方法包括纖維支氣管鏡檢查、經(jīng)皮肺穿刺檢查。小細(xì)胞肺癌分期檢查：小細(xì)胞肺癌臨床分期檢查包括胸部增強(qiáng)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）、腦部增強(qiáng)CT或核磁掃描；腹部B超和（或）腹部CT或核磁掃描檢查；骨掃描；頸部和鎖骨上淋巴結(jié)超聲檢查。NSE＞15 ng/ml定義為NSE陽性（正常范圍為0～15 ng/ml），Pro-GRP＞80 ng/ml定義為Pro-GRP陽性（正常范圍為0～80 ng/ml）。

1.4 記錄資料內(nèi)容

記錄患者的基本資料，包括姓名、性別、年齡、腎功能狀態(tài)、血清NSE和Pro-GRP采集時(shí)間和數(shù)值、TNM分期及分期檢查完成時(shí)間；一線治療情況，包括化療方案、化療劑量、化療周期數(shù)、化療2個(gè)周期療效、放療部位及劑量、一線治療方式；總生存時(shí)間，生存期隨訪采用電話隨訪和戶籍系統(tǒng)隨訪的方式，隨訪日期截至2016年8月30日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用壽命表和Kaplan-Meier法計(jì)算患者的生存率、中位生存期并繪制生存曲線；采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移小細(xì)胞肺癌患者總生存期的影響因素進(jìn)行分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存情況分析

120例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的小細(xì)胞肺癌患者中，男性97例，女性23例；年齡36～81歲，中位年齡63歲；中位總生存期9.9個(gè)月；1、2、3年累積生存率分別為38%、18%、12%。

2.2 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移小細(xì)胞肺癌患者總生存期影響因素的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示：年齡、性別、腦轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、胸外遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血清Pro-GRP定性、胸部放療與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移小細(xì)胞肺癌患者的總生存期無關(guān)（P＞0.05）。器官轉(zhuǎn)移數(shù)、肝轉(zhuǎn)移、血清NSE定性、一線化療周期數(shù)、一線化療2個(gè)周期療效、腦部放療與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移小細(xì)胞肺癌患者的總生存期有關(guān)（P＜0.05）。（表1）

表1 120例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移小細(xì)胞肺癌患者總生存期影響因素的單因素分析

表1 （續(xù)）

2.3 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移小細(xì)胞肺癌患者總生存期影響因素的多因素分析

COX多因素分析結(jié)果顯示：器官轉(zhuǎn)移數(shù)和肝轉(zhuǎn)移不是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移小細(xì)胞肺癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素，而血清NSE定性、一線化療2個(gè)周期療效、一線化療周期數(shù)和腦部放療是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移小細(xì)胞肺癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素。血清NSE陽性患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是血清NSE陰性患者的1.965倍；一線化療2個(gè)周期療效為疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是療效為完全緩解（CR）和部分緩解（PR）患者的1.835倍[（PR+CR）/（SD+PD）=0.545]；一線化療周期數(shù)≤4個(gè)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是一線化療周期數(shù)≥5個(gè)患者的2.037倍；未行腦部放療患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是行腦部放療患者的2.398倍（進(jìn)行腦放療/未進(jìn)行腦放療=0.417）。血清NSE陰性、一線化療2個(gè)周期療效為CR和PR、一線化療周期數(shù)≥5個(gè)、行腦部放療是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的保護(hù)因素，而血清NSE陽性、一線化療2個(gè)周期療效為SD和PD、一線化療周期數(shù)≤4個(gè)、未行腦部放療是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。（表 2）

表2 120例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移小細(xì)胞肺癌患者總生存期影響因素的多因素分析

3 討論

小細(xì)胞肺癌的臨床分期被認(rèn)為是預(yù)后的重要因素，2015年中國原發(fā)性肺癌診療指南以及美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南均建議對(duì)于接受非手術(shù)治療的小細(xì)胞肺癌患者采用美國退伍軍人醫(yī)院制定的分期方法進(jìn)行分期。對(duì)于局限于一側(cè)胸腔而對(duì)側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，其分期存有爭議，臨床實(shí)踐中，由于放療技術(shù)的發(fā)展，對(duì)肺部病灶對(duì)側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，也進(jìn)行放射治療。因此，本研究為了避免這些爭議，選擇具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行生存因素的多因素分析。

本研究對(duì)120例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移小細(xì)胞肺癌患者總生存的單因素分析結(jié)果顯示，年齡、性別、腦轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、胸外遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血清Pro-GRP定性、胸部放療與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移小細(xì)胞肺癌患者的總生存期無關(guān)，而器官轉(zhuǎn)移數(shù)、肝轉(zhuǎn)移、血清NSE定性、一線化療2個(gè)周期療效、一線化療周期數(shù)以及腦部放療與患者的總生存期有關(guān)。本研究進(jìn)一步將單因素分析結(jié)果中與總生存期有關(guān)的因素進(jìn)行COX多因素分析，結(jié)果顯示血清NSE定性、一線化療2個(gè)周期療效、一線化療周期數(shù)和腦部放療是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移小細(xì)胞肺癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素。

NSE被認(rèn)為是診斷小細(xì)胞肺癌的敏感標(biāo)志物[7]，其在臨床上不僅有助于診斷小細(xì)胞肺癌，治療前血清NSE增高還是行手術(shù)治療的局限期小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。本研究結(jié)果提示，血清NSE陽性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移小細(xì)胞肺癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是血清NSE陰性患者的1.965倍。相關(guān)研究表明，治療前血清NSE水平增高是小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9-10]，標(biāo)本溶血可以引起血清NSE水平增高，即使是裸視難以分辨的微量溶血也可導(dǎo)致NSE數(shù)值增高，但NSE數(shù)值接近正常參考值水平[11]，因此，臨床實(shí)踐中應(yīng)注意標(biāo)本的溶血現(xiàn)象，必要時(shí)應(yīng)重新抽血檢測(cè)，以免影響結(jié)果判定。Pro-GRP是輔助診斷小細(xì)胞肺癌的另一敏感標(biāo)志物[7,12]，其血清水平監(jiān)測(cè)可作為小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)的檢測(cè)指標(biāo)[13]。本研究進(jìn)行的單因素分析結(jié)果顯示，血清Pro-GRP初始水平并非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移小細(xì)胞肺癌的預(yù)后因素。

通常認(rèn)為廣泛期患者的轉(zhuǎn)移灶越多，預(yù)后越差。本研究單因素分析結(jié)果表明，器官轉(zhuǎn)移數(shù)、肝轉(zhuǎn)移與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移小細(xì)胞肺癌患者的生存預(yù)后有關(guān)；但多因素分析結(jié)果顯示，單器官轉(zhuǎn)移并非良好的生存預(yù)后因素。黃魯眾和張曉曄[14]對(duì)73例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移小細(xì)胞肺癌患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而本研究進(jìn)行的多因素分析結(jié)果卻未顯示肝轉(zhuǎn)移是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移小細(xì)胞肺癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素。故肝轉(zhuǎn)移是否為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移小細(xì)胞肺癌患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素仍有待進(jìn)一步觀察。

小細(xì)胞肺癌的治療情況是影響預(yù)后的主要因素[15]?；熓切〖?xì)胞肺癌的主要治療手段，一線化療療效、總化療周期數(shù)是影響局限期小細(xì)胞肺癌患者總生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素[16]，本研究進(jìn)行的多因素分析得到了相同的結(jié)果，一線化療周期數(shù)≤4個(gè)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是一線化療周期數(shù)≥5個(gè)患者的2.037倍，一線化療2個(gè)周期療效為SD和PD患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是療效為CR和PR患者的1.835倍。在臨床實(shí)踐中，一線化療2個(gè)周期療效較好的患者更易接受繼續(xù)化療，而化療療效穩(wěn)定的患者有可能不再接受化療，而改用其他方式治療，因此，本研究認(rèn)為一線化療2個(gè)周期療效是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移小細(xì)胞肺癌患者更重要的獨(dú)立預(yù)后因素。

腦轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是小細(xì)胞肺癌患者的生存危險(xiǎn)因素，在本組21例全腦放療患者中，僅有3例為預(yù)防性全腦放療。而本研究未發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移小細(xì)胞肺癌患者的生存危險(xiǎn)因素，全腦放療是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移小細(xì)胞肺癌患者的生存有利因素。由此提示，在化療基礎(chǔ)上對(duì)小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行全腦姑息性放療可能是一種更有益的選擇。

最近有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，胸部放療可以降低胸部腫瘤的復(fù)發(fā)率，改善廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的生存情況[17-18]，2015年中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范也建議對(duì)于廣泛期小細(xì)胞肺癌患者，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶經(jīng)化療控制后，加用胸部放射治療也可以提高腫瘤控制率，延長生存期[19]。但本研究進(jìn)行的單因素分析卻未發(fā)現(xiàn)胸部放療是影響遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移小細(xì)胞肺癌患者生存的預(yù)后因素，其原因可能與病例數(shù)較少相關(guān)。

綜上所述，血清NSE陽性、一線化療2個(gè)周期療效為SD和PD、一線化療周期數(shù)≤4個(gè)和未行全腦放療是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。