趙俊 徐業(yè) 黃科 王力勇 婁成利 徐秀琴 王向晶

[摘要] 目的 研究腎小管1號方治療腎小管間質(zhì)功能受損的CKD1～3期患者的臨床療效。 方法 將60例腎小管間質(zhì)功能損傷的CKD1～3期患者隨機分為對照組和治療組，對照組予纈沙坦膠囊160 mg qd +百令膠囊1.5 g tid口服，治療組加用腎小管1號煎服，總療程12周，采集患者治療前后血、尿標本，觀察血肌酐、尿RBP酶（視黃醇結(jié)合蛋白，Retinol-Binding Protein，RBP）、尿NAG 酶（N-乙酰-β氨基葡萄糖苷酶，N-Acetyl-β-Glucosaminidase，NAG）、尿β2-微球蛋白（β2-MG ）、24 h尿蛋白定量的變化。 結(jié)果 兩組治療12周后24 h尿蛋白定量、尿RBP酶、尿NAG 酶、尿β2-微球蛋白指標均較治療前改善，治療組比對照組各指標改善情況更顯著（P<0.05）。 結(jié)論 腎小管1號方治療腎小管間質(zhì)功能損傷的慢性腎臟病1～3期患者療效顯著，能夠降低腎小管的標志性蛋白/酶，減輕腎小管間質(zhì)功能損傷。

[關(guān)鍵詞] 腎小管1號方；腎小管間質(zhì)損傷；腎小管標志性蛋白/酶；蛋白尿

[中圖分類號] R692.6 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）18-0111-04

[Abstract] Objective To study the clinical efficacy of renal tubule 1 in the treatment of CKD1-3 patients with impaired renal tubular interstitium function. Methods 60 CKD1-3 patients with renal tubular interstitium function injury were randomly divided into control group and treatment group. The control group received valsartan capsule 160 mg qd+ Bailing capsule 1.5 g tid orally. The treatment group was also given renal tubule 1 decoction. The total course of treatment was 12 weeks. The blood and urine specimens of patients before and after treatment were collected. The changes of serum creatinine， urinary RBP enzyme（Retinol-Binding Protein， RBP）， urinary NAG enzyme（N-Acetyl-β-Glucosaminidase， NAG）， urinary β2-microglobulin（β2-MG）， 24-hour urinary protein quantification were observed. Results The 24-hour urinary protein quantitation， urinary RBP enzyme， urinary NAG enzyme， and urine β2-microglobulin were improved after the 12 months of treatment in the two groups compared with those before treatment. The improvement t in the treatment group was more significant than that in the control group（P<0.05）. Conclusion Renal tubule 1 is effective in treating 1-3 stages of chronic kidney disease with renal tubulointerstitial injury， which can reduce the tubular iconic protein/enzyme and reduce renal tubulointerstitial injury.

[Key words] Renal tubule 1； Renal tubular interstitium injury； Tubular iconic protein' enzyme； Proteinuria

腎間質(zhì)纖維化與慢性腎臟病（CKD）的進展密切相關(guān)。各種病因引起的腎臟疾病常伴隨腎小管間質(zhì)纖維化，它是CKD進展至終末期腎?。‥SRD）的共同最終通路[1]。與腎小球硬化相比，腎小管間質(zhì)纖維化更易導(dǎo)致ESRD的發(fā)生[2]，因此腎小管間質(zhì)病變（TIL）受到廣泛重視。近年來的各種研究表明，中醫(yī)藥對于慢性腎小管間質(zhì)功能損傷具有明顯的延緩病程作用[3]。

本研究收集2015年6月～2017年1月在嘉興市中醫(yī)院腎內(nèi)科診治的存在腎小管間質(zhì)功能受損的60例慢性腎臟病1～3期患者，采用腎小管1號方治療，并觀察腎小管1號方對患者尿乙酰-D氨基葡萄糖酶（NAG），視黃醇結(jié)合蛋白（RBP），β2-微球蛋白、24 h尿蛋白定量等指標的影響及臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月～2017年1月在我院腎內(nèi)科診治的60例慢性腎臟病1～3期伴有腎小管間質(zhì)功能受損患者。按隨機平行對照法分為治療組和對照組。治療組30例，其中女14例，男16例，平均年齡（47.17±10.42）歲，平均病程（1.57±0.32）年；CKD1期2例，CKD2期15例，CKD3期13例，治療前血肌酐（63.72±13.22） μmol/L，對照組30例，其中女17例，男13例，平均年齡（48.17±9.14）歲；平均病程（1.46±0.38）年；CKD1期3例，CKD2期12例，CKD3期15例，治療前血肌酐（65.25±9.22）μmol/L，60例中30例行腎活檢，其中治療組16例，14例為IgA腎病，2例為系膜增生性腎小球腎炎，對照組14例，11例為IgA腎病，3例為系膜增生性腎小球腎炎，余26例為慢性腎炎綜合征，4例為高血壓性腎病。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 CKD診斷標準[4] （1）腎損害≥3個月，有或無腎小球濾過率（GFR）降低。腎損害是指腎臟結(jié)構(gòu)、功能或腎臟病理形態(tài)學(xué)的異常；包括血檢、尿檢異常和腎臟影像學(xué)改變。（2）GFR<60 mL/（min·1.73 m2），3個月以上，有或無腎損害表現(xiàn)。

1.2.2 CKD臨床分期標準[4] 見表1。

1.2.3 腎小管間質(zhì)損傷評定 （1）有腎小管損傷的標志物異常[5]：尿視黃醇結(jié)合蛋白（RBP），尿乙酰-D氨基葡萄糖酶（NAG），β2-微球蛋白、尿比重和尿滲透壓等。（2）腎臟病理提示有以下任意腎小管間質(zhì)損傷病理改變[6]：①腎小管上皮細胞變性、壞死，腎小管管型、擴張、萎縮或消失；②腎間質(zhì)炎癥細胞浸潤、增生或纖維化等。

1.3 納入及排除標準

1.3.1 納入標準 （1）年齡18～65歲；（2）符合CKD診斷[4]，CKD臨床分期1～3期[5]；（3）存在腎小管間質(zhì)損傷[6]；（4）自愿接受本次臨床研究各試驗方案治療；（5）近3個月內(nèi)未進行其他藥物測試或已經(jīng)過有效的藥物洗脫期。

1.3.2 排除標準 （1）年齡在18歲以下或65歲以上；（2）合并急性心血管、腦血管、肝臟、造血系統(tǒng)等嚴重疾病者；（3）24 h尿蛋白定量>3.5 g者；（4）已經(jīng)口服糖皮質(zhì)激素和（或）其他免疫抑制劑者；（5）對本研究用藥過敏者。

1.4 方法

1.4.1 基礎(chǔ)治療 （1）纈沙坦膠囊（商品名代文，生產(chǎn)商北京諾華制藥有限公司，規(guī)格80 mg/粒，國藥準字H20040217），每次160 mg，每日1次+百令膠囊（生產(chǎn)商杭州中美華東制藥有限公司，規(guī)格0.5 g/粒，國藥準字Z10910036），每次1.5 g，每日3次；（2）祛除及控制可逆因素。如控制感染，糾正水、電解質(zhì)紊亂等。

分組治療：（1）治療組：基礎(chǔ)治療+腎小管1號方：藥物組成：黨參20 g，山茱萸20 g，枸杞子20 g，覆盆子10 g，菟絲子10 g，仙靈脾10 g，益智仁10 g。嘉興中醫(yī)醫(yī)院中藥房煎制，每日1劑，每劑濃煎100 ml早晚各1次服用。（2）對照組僅予基礎(chǔ)治療。

1.4.2 觀察指標 兩組均于治療前及治療后的12周進行檢驗，觀察安全性指標收縮壓、舒張壓、Scr和療效性指標尿RBP、尿NAG，β2-MG、24 h尿蛋白定量。

1.5 療效判定標準

依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]分為臨床緩解、顯效、有效、無效。總有效率=（緩解例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/各組總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件統(tǒng)計分析。兩組計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。計量資料采用配對t、Z檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組總體療效比較

治療組總有效率為96.7%，對照組總有效率66.7%，兩組總有效率比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

2.2 兩組患者NAG、RBP、β2-微球蛋白比較、24 h尿蛋白定量比較

治療組尿NAG、尿RBP、β2-微球蛋白及24 h尿蛋白定量治療后均下降，與本組治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。對照組尿NAG、尿RBP、β2-微球蛋白及24 h尿蛋白定量治療后也存在下降，與本組治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療后比較，治療組較對照組顯著下降（P<0.01）。見表3。

2.3 兩組患者收縮壓、舒張壓、血肌酐比較

治療組治療前后收縮壓、舒張壓及血肌酐無明顯變化（P>0.05），安全性良好。見表4。

2.4藥物不良反應(yīng)

未發(fā)現(xiàn)過敏等不良反應(yīng)，治療組1例出現(xiàn)惡心，1例出現(xiàn)高鉀血癥，經(jīng)處理后好轉(zhuǎn)，對照組1例出現(xiàn)惡心，1例出現(xiàn)腹脹，藥物調(diào)整后好轉(zhuǎn)。

3 討論

腎小管間質(zhì)損傷的定義是腎小管上皮細胞變性、壞死、萎縮、間質(zhì)炎性細胞浸潤以及間質(zhì)纖維化。在慢性腎臟病進展過程中腎小管間質(zhì)病變扮演著重要的角色，是反映腎功能下降程度和提示預(yù)后的重要指標之一[8]。在腎小球病變程度相同的條件下，腎小管病變程度越重，預(yù)后越差。因此，腎小管損害需引起重視。

腎小管標志性蛋白/酶目前研究較多。腎小管的上皮細胞富含NAG，正常情況下近端小管重吸收并且分解代謝血中的大部分RBP，β2-MG也幾乎完全在近端腎小管吸收，目前已經(jīng)證實，尿視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）、尿乙酰-D氨基葡萄糖酶（NAG）及β2-微球蛋白是反映腎小管功能的重要指標，而且損傷與升高程度呈正比[9，10]，因此尿RBP和β2-MG是反映腎小管損傷的特異且敏感的指標，在本研究中用來評估腎小管功能可靠有效。

血管緊張素II1型（AT1）受體拮抗劑通過抑制白蛋白過載引起的腎小管上皮細胞凋亡，能夠減輕腎小管的損傷[11]。也有“慢性低氧學(xué)說”提出腎小管間質(zhì)的慢性氧缺失是促進慢性腎臟病進展和間質(zhì)纖維化的重要原因，因此查艷等[12]通過動物實驗研究得出結(jié)論纈沙坦可能通過干預(yù)HIF-lα的表達改善腎小管間質(zhì)功能。而冬蟲夏草膠囊可抑制糖尿病大鼠腎臟TGF-β1表達以及腎小管上皮細胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化的發(fā)生發(fā)展，也可上調(diào)腎小管間質(zhì)中的BMP-7的表達，下調(diào)α-SMA的表達，同時誘導(dǎo)腎組織中HGF的高表達，改善TIF，從而使腎小管間質(zhì)纖維化程度減輕[12，13]。本研究對照組纈沙坦膠囊+百令膠囊治療12周后，小管損傷指標均有顯著改善，與上述研究結(jié)果相符。

腎小管間質(zhì)損傷在中醫(yī)屬“腰痛”等范疇，由氣、血、陰、陽之本虛，濕熱、水毒、痰濁、瘀血內(nèi)停之標實而形成了錯綜復(fù)雜的病機。我們認為對于CKD1-3期患者本病尚輕，其本在腎，腎乃先天之本，“五臟之傷，窮必傷腎”，久病及腎，久病多虛，腎虛不固貫穿始終。因此腎虛是本病本階段最主要的病機，是造成腎小管間質(zhì)損害的根源。腎氣不足，則固攝無權(quán)，精微下泄，故出現(xiàn)腎小管標志性蛋白/酶升高，從而中醫(yī)治擬補腎固攝。腎小管1號方全方由黨參、仙靈脾、菟絲子益氣健脾，補腎溫陽，補益脾腎以求其本，以覆盆子、芡實、山茱萸、益智仁溫腎固攝，枸杞子平補肝腎之陰，來緩解方中溫陽藥物的溫?zé)嶂裕窖a澀兼用，以達補腎固攝之效。從臨床效果來看，本研究結(jié)果顯示，治療組治療后療效優(yōu)于對照組，說明在纈沙坦膠囊+百令膠囊治療的基礎(chǔ)上加用腎小管1號方對腎小管間質(zhì)功能受損療效更佳。

現(xiàn)代藥理研究表明，君藥黨參的高劑量水提物能夠緩解腎小管上皮細胞的腫脹，提高腎SOD活性[14]；仙靈脾的主要有效成分Ica能夠抑制腎小管上皮細胞的凋亡，能夠保護高血壓患者的腎損害[15]；徐瑜萍等[17]建立腎間質(zhì)纖維化大鼠模型中，發(fā)現(xiàn)菟絲子水提物不僅能降低模型鼠的肌酐和尿素氮，還能減輕大鼠腎小管擴張、萎縮，緩解小管炎性細胞浸潤及間質(zhì)細胞增生；芡實能夠上調(diào)SOCS-3的表達[18]，而在腎間質(zhì)纖維化的小鼠模型中SOCS-3 的表達明顯受到抑制[19]；在李文兵等[20]所做的腎陽虛大鼠模型實驗中鹽炙益智仁對腎小管壞死或萎縮、代償擴張及上皮細胞水腫均有明顯改善作用；枸杞子所含有的枸杞多糖對腫脹變性的腎小管上皮細胞具有修復(fù)作用[21]，所以，從現(xiàn)代藥理學(xué)研究，該方對于腎小管損傷有可靠療效。

綜上所述，腎小管1號方能補腎固攝，與西藥基礎(chǔ)治療同用可以降低腎小管標志性蛋白/酶（尿NAG、尿RBP和尿β2-MG），減輕腎小管間質(zhì)功能損傷，在臨床值得推廣運用。

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（收稿日期：2018-01-12）