翟文豪 李香玲 王炎強(qiáng) 王樹(shù)慶

(濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，山東 濰坊 261031)

腎病綜合征(NS)目前病理生理發(fā)病機(jī)制仍尚未明確，然而免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵作用已成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。不論原發(fā)性或繼發(fā)性原因?qū)е碌腘S，糖皮質(zhì)激素仍是NS首選的金指標(biāo)藥物，激素抵抗型NS(SRNS)是與激素治療反應(yīng)相關(guān)的難治性NS的類型之一。糖皮質(zhì)激素在治療NS中通過(guò)抑制細(xì)胞與體液免疫發(fā)揮其生物學(xué)作用已獲得認(rèn)可，近來(lái)發(fā)現(xiàn)JAK/STAT信號(hào)通路及其調(diào)控因子參與了糖皮質(zhì)激素治療NS過(guò)程；且可能與蛋白尿狀態(tài)的腎小球疾病進(jìn)展密切相關(guān)；體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)負(fù)荷尿蛋白可激活腎近端小管細(xì)胞的JAK/STAT信號(hào)通路及其調(diào)控因子；低蛋白血癥可導(dǎo)致外周血白細(xì)胞SOCS表達(dá)〔1～3〕。祖國(guó)醫(yī)學(xué)明確了NS本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)，通過(guò)辨證論治指導(dǎo)臨床治療策略。我們既往研究證實(shí)了益氣活血補(bǔ)腎方的多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)作用機(jī)制及臨床安全性與療效〔4，5〕。而目前益氣活血補(bǔ)腎方對(duì)調(diào)控JAK/STAT信號(hào)通路——SOCS及其相關(guān)炎性因子的報(bào)道甚少。本研究觀察SRNS中藥益氣活血補(bǔ)腎方對(duì)SOCS及其相關(guān)炎性因子表達(dá)的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2009年6月至2014年6月門診與住院患者43例，男23例，女20例，年齡24～71〔平均(59.53±11.71)〕歲，病程6～53〔平均(20.43±17.22)〕個(gè)月，隨機(jī)分為治療組23例，對(duì)照組20例。治療組23例，男12例，女11例，年齡21～73〔平均(58.23±13.24)〕歲，病程5～55〔平均(21.24±18.41)〕個(gè)月，血尿素氮(BUN，8.37±1.59)mmol/L，血肌酐(Scr，117.67±23.71)μmol/L，并發(fā)癥6例；對(duì)照組20例，男11例，女9例，年齡22～72〔平均(59.67±11.37)〕歲，病程6～54〔平均(21.35±18.41)〕個(gè)月，BUN(8.32±1.45)mmol/L，Scr(116.71±26.31)μmol/L，并發(fā)癥4例。 兩組年齡、性別、病程、腎功能情況、并發(fā)癥等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 原發(fā)性NS患者經(jīng)8 w潑尼松1 mg·kg-1·d-1治療后蛋白尿仍大于3.5 g/d，血漿白蛋白小于30 g/L，未使用免疫抑制劑〔6，7〕。排除標(biāo)準(zhǔn)：①狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎、糖尿病腎病、高血壓腎病、乙型肝炎相關(guān)性腎炎等繼發(fā)性NS患者；②合并嚴(yán)重心、腦、肝、肺及造血系統(tǒng)等原發(fā)疾病或影響其生存的其他嚴(yán)重疾??；③存在激素應(yīng)用禁忌證者；④出院后失訪或治療中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥而被迫停藥或接受其他治療者。

1.3治療方法 對(duì)照組：潑尼松1 mg·kg-1·d-1，8 w后逐漸減量，每2 w減10%，直至10 mg/d。治療組：在上述治療的基礎(chǔ)上加服益氣活血補(bǔ)腎方〔4，5〕：山藥20 g，枸杞15 g，茯苓15 g，丹參15 g，黨參20 g，黃芪30 g，當(dāng)歸15 g，桃仁12 g，紅花10 g，川穹12 g，益母草15 g，澤瀉15 g，墨旱蓮15 g，山茱萸10 g，金櫻子12 g。隨癥加減，每天1劑，水煎服，4 w 1個(gè)療程。所有患者予低鹽低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，降血脂、控制血壓及對(duì)癥支持等治療。

1.4觀察指標(biāo) 治療前后檢測(cè)24 h尿蛋白、BUN、Scr、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、白蛋白(ALB)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)；酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)治療前后兩組血清SOCS1、SOCS3、SOCS5、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-20。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0軟件進(jìn)行t、F及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

兩組治療后血清白蛋白明顯升高，24 h尿蛋白、BUN、Scr，TG、TC均顯著下降(P<0.05)；對(duì)照組與治療組SOCS3、SOCS5、IL-6均顯著降低，IL-20顯著升高(P<0.05)，治療組較對(duì)照組改善明顯(P<0.05)。見(jiàn)表1，表2。

表1 兩組治療前后肝腎功能指標(biāo)比較

與本組治療前比較：1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較：2)P<0.05，下表同

表2 兩組治療前后SOCS及其細(xì)胞因子水平比較

3 討 論

JAK/STAT通路參與了機(jī)體內(nèi)關(guān)鍵細(xì)胞的重要過(guò)程，如細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、增殖和免疫功能調(diào)節(jié)等，其功能的發(fā)揮受多種胞質(zhì)蛋白的影響，如細(xì)胞因子信號(hào)抑制蛋白SOCS家族，是JAK/STAT信號(hào)通路的負(fù)反饋調(diào)節(jié)器，能及時(shí)引發(fā)細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子發(fā)揮來(lái)自細(xì)胞因子/生長(zhǎng)因子受體或信號(hào)蛋白直接關(guān)聯(lián)的抑制作用，從而導(dǎo)致受體復(fù)合物蛋白酶體的降解及信號(hào)的終止，目前通過(guò)對(duì)機(jī)體免疫、炎癥、腫瘤等疾病的探討，發(fā)現(xiàn)SOCS對(duì)免疫反應(yīng)及疾病進(jìn)展的影響取決于上下游的諸多因素，其變化在于SOCS調(diào)控JAK/STAT信號(hào)通路的結(jié)果〔8～10〕。本研究顯示益氣活血補(bǔ)腎方與激素合用可提高臨床療效，具有一定的協(xié)同作用，與方劑中各組分發(fā)揮機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能，抑制氧化應(yīng)激、清除自由基，改善脂代謝紊亂，降低尿蛋白、血黏度，改善微循環(huán)、保護(hù)腎小球基底膜，減輕循環(huán)免疫復(fù)合物的沉積，減輕腎小管間質(zhì)損傷、小球纖維化等作用相關(guān)〔4，5〕。本研究結(jié)果還顯示激素影響激素抵抗型NS患者機(jī)體的免疫過(guò)程，SOCS3、SOCS5、IL-6及IL-20參與了SRNS患者病變發(fā)生、發(fā)展過(guò)程；SOCS3、SOCS5、IL-6及IL-20表達(dá)含量的變化提示患者存在SRNS，為尋找SRNS發(fā)生、發(fā)展的特異性分子標(biāo)志物、治療靶點(diǎn)、預(yù)后評(píng)估提供了依據(jù)；益氣活血補(bǔ)腎方通過(guò)彌補(bǔ)激素抑制機(jī)體免疫反應(yīng)及調(diào)控SOCS及其相關(guān)炎性因子改善患者臨床癥狀，提高治療效果。由于SOCS及其相關(guān)炎性因子在SRNS發(fā)病機(jī)制中的研究報(bào)道較少，且臨床納入研究病例數(shù)較少，還需進(jìn)一步研究證實(shí)。