林栓同 梁 影 王小龍 魏新廣 姚婧鑫 李巔遠(yuǎn) 張 浩 龍 村 姜福清 管玉龍

先天性心臟病在新生兒中發(fā)病率較高。在歐洲、亞洲及北美地區(qū)，先天性心臟病在新生兒中發(fā)病率為7‰～9‰，其中約25%的先天性心臟病患兒需要接受早期手術(shù)治療[1]。在大多數(shù)心臟中心，先天性心臟病患兒圍術(shù)期生存率已超過(guò)90%，這部分患兒術(shù)后神經(jīng)智力發(fā)育狀況日益成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)[2]。目前中國(guó)先天性心臟病患兒術(shù)后神經(jīng)智力發(fā)育狀況的研究資料尚不豐富，本研究旨在對(duì)阜外醫(yī)院接受首次先天性心臟病手術(shù)治療術(shù)后門(mén)診隨訪的部分患兒進(jìn)行測(cè)試，了解先天性心臟病患兒術(shù)后神經(jīng)智力發(fā)育狀況及影響因素。

資料與方法

1. 研究對(duì)象 2015年9月至2016年3月間,選擇2009年至2015年,在阜外醫(yī)院行首次先天性心臟病手術(shù)治療的,門(mén)診隨訪患兒100例進(jìn)行神經(jīng)智力測(cè)試。排除標(biāo)準(zhǔn):① 染色體異常(如唐氏綜合征)及智能低下家族史；② 小于胎齡兒及早產(chǎn)兒；③ 圍產(chǎn)期窒息、高膽紅素血癥病史；④ 中樞神經(jīng)系統(tǒng)病史(缺血缺氧性腦病、腦炎、腦膜炎、癲癇等)；⑤ 影像學(xué)檢查存在腦發(fā)育不良；⑥ 無(wú)法配合的患兒。所有患兒均在淺低溫(32 ～ 34℃)或中度低溫(24 ～ 28℃)全流量體外循環(huán)下完成手術(shù)。同期于幼兒園等機(jī)構(gòu)選擇90例相同年齡段、性別的正常兒童，排除標(biāo)準(zhǔn)同上，其檢測(cè)結(jié)果作為正常人群對(duì)照，對(duì)照組兒童均未罹患心臟疾患，無(wú)心臟手術(shù)病史。以上研究得到所有受試對(duì)象父母知情同意，并在受試對(duì)象父母監(jiān)護(hù)下完成測(cè)試。

2.神經(jīng)智力測(cè)試 (1)由經(jīng)過(guò)首都兒科研究所專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)的同一神經(jīng)智力發(fā)育評(píng)估師，采用首都兒科研究所編制的《0～6歲小兒神經(jīng)智力發(fā)育檢查表》，進(jìn)行神經(jīng)智力測(cè)試，檢測(cè)項(xiàng)目包括大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、適應(yīng)能力、語(yǔ)言、社會(huì)行為五個(gè)能區(qū)的檢測(cè)。根據(jù)受試對(duì)象的年齡，檢測(cè)項(xiàng)目有所區(qū)別，首先檢測(cè)肢體項(xiàng)目，包括手部的動(dòng)作和協(xié)調(diào)能力，如精細(xì)動(dòng)作、適應(yīng)能力，之后再檢查語(yǔ)言和社會(huì)行為，最后檢測(cè)大運(yùn)動(dòng)。

(2)根據(jù)五個(gè)能區(qū)的檢測(cè)結(jié)果測(cè)算實(shí)驗(yàn)對(duì)象的發(fā)育商，發(fā)育商的評(píng)分和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：智齡=五個(gè)能區(qū)評(píng)分之和÷5；發(fā)育商(DQ)=(智齡/實(shí)際月齡)×100。按照首都兒科研究所推薦標(biāo)準(zhǔn)：DQ≥130為超常，120～129為優(yōu)秀，110～119為聰明，90～109為中等，80～89為遲緩，70～79為邊緣，<70為低下，50～69為輕度低下，35～49為中度低下，20～34為重度低下，<20為極重度低下。

(3)通過(guò)病歷資料收集先天性心臟病患兒術(shù)前檢查指標(biāo)，包括手術(shù)時(shí)月齡、體質(zhì)量、性別、HGB計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血糖、血漿尿素氮(BUN)、血清白蛋白、肌酐(Cr)以及左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。術(shù)中指標(biāo)包括體外循環(huán)(CPB)時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、術(shù)中最低鼻咽溫度以及CPB前中心靜脈壓(CVP)最低值。術(shù)后指標(biāo)包括機(jī)械通氣時(shí)間、術(shù)后最低脈搏氧飽和度(SpO2)、術(shù)后小兒重癥監(jiān)護(hù)室(PICU)停留時(shí)間以及術(shù)后住院時(shí)間。

(4)目前小兒心臟外科領(lǐng)域較常用的手術(shù)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)為先天性心臟病手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估-1(the risk adjustment in congenital heart surgery-1 method, RACHS-1)[3]，RACHS-1分級(jí)根據(jù)手術(shù)難度差異不同將先天性心臟病手術(shù)分為1～6級(jí)。本研究中患兒所接受的手術(shù)種類(lèi)無(wú)RACHS-1評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)中的5級(jí)和6級(jí)。根據(jù)臨床實(shí)踐，本研究中將先天性心臟病患兒分為簡(jiǎn)單先天性心臟病組(RACHS-1評(píng)分≤2級(jí))和復(fù)雜先天性心臟病組(RACHS-1評(píng)分≥3級(jí))。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)(率)表示，多個(gè)獨(dú)立樣本的等級(jí)資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)中的Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；進(jìn)一步采用多元逐步回歸方法分析先天性心臟病患兒術(shù)前、術(shù)中以及術(shù)后因素與兒心量表各項(xiàng)目之間的相關(guān)性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般資料 門(mén)診隨訪先天性心臟病術(shù)后患兒共100例，其中11例因無(wú)法配合完成量表項(xiàng)目檢測(cè)被排除。其余89例先天性心臟病患兒分為簡(jiǎn)單先天性心臟病組(n=53)和復(fù)雜先天性心臟病組(n=36)。簡(jiǎn)單先天性心臟病組接受手術(shù)主要包括房間隔缺損(atrial septal defect,ASD)修補(bǔ)術(shù)(9例)、室間隔缺損(ventricular septal defect,VSD)修補(bǔ)術(shù)(22例)、法洛四聯(lián)癥(tetralogy of Fallot,TOF)根治術(shù)(8例)及其他RACHS-1分級(jí)≤2級(jí)手術(shù)14例。復(fù)雜先天性心臟病組接受手術(shù)主要包括完全性肺靜脈異位引流矯正術(shù)+三尖瓣成形術(shù)(TVP)+ASD修補(bǔ)術(shù)(2例)、肺動(dòng)脈環(huán)縮術(shù)+雙向Glenn術(shù)(2例)、三房心矯治術(shù)(1例)、雙動(dòng)脈根部調(diào)轉(zhuǎn)術(shù)(1例)及其他RACHS-1分級(jí)≥3級(jí)手術(shù)30例。

復(fù)雜先天性心臟病組和簡(jiǎn)單先天性心臟病組患兒手術(shù)時(shí)的月齡無(wú)差異[(22.55±21.05)vs. (24.03±19.85)個(gè)月，P=0.738]，提示本研究中先天性心臟病患兒接受手術(shù)的時(shí)機(jī)與疾病嚴(yán)重程度沒(méi)有直接相關(guān)性，而可能與患兒父母對(duì)疾病的認(rèn)知程度、病情的進(jìn)展?fàn)顩r及心臟外科醫(yī)生的建議有關(guān)。復(fù)雜先天性心臟病組術(shù)中CPB時(shí)間及主動(dòng)脈阻斷時(shí)間均超過(guò)簡(jiǎn)單先天性心臟病組患兒(P< 0.05)，提示復(fù)雜先天性心臟病組患兒的手術(shù)歷時(shí)更長(zhǎng)，此類(lèi)患兒出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥的可能性增加。復(fù)雜先天性心臟病組術(shù)前血清白蛋白低于簡(jiǎn)單型先天性心臟病組患兒[(42.85±3.64)vs. (44.39±2.88) g/L，P=0.035]，手術(shù)當(dāng)日體質(zhì)量與簡(jiǎn)單型先天性心臟病組患兒無(wú)明顯差異[(10.14 ±4.51)vs. (11.24±4.64)kg，P=0.272]，提示此類(lèi)患兒由于病情較重消耗機(jī)體內(nèi)更多的營(yíng)養(yǎng)儲(chǔ)備，同時(shí)可能存在組織間隙水腫，因而需要更為精細(xì)的圍術(shù)期營(yíng)養(yǎng)支持治療。先天性心臟病各組患兒的圍術(shù)期相關(guān)信息詳見(jiàn)表1。

2.各組觀察對(duì)象兒心量表各項(xiàng)目評(píng)分狀況 與正常兒童相比，先天性心臟病患兒量表各項(xiàng)目評(píng)分明顯降低。運(yùn)動(dòng)能區(qū)檢測(cè)的項(xiàng)目，如大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)，先天性心臟病患兒評(píng)分低于正常兒童(P<0.05)，表現(xiàn)為先天性心臟病患兒手足協(xié)調(diào)不佳、一部分手部細(xì)微動(dòng)作無(wú)法完成，提示患兒可能存在小腦相關(guān)功能區(qū)發(fā)育落后。涉及語(yǔ)言功能檢查的項(xiàng)目，先天性心臟病患兒較正常兒童落后(P<0.001)，表現(xiàn)在模仿發(fā)音、語(yǔ)言連貫性、理解指令等方面，提示患兒可能存在聽(tīng)覺(jué)性語(yǔ)言中樞、運(yùn)動(dòng)性語(yǔ)言中樞發(fā)育落后。在適應(yīng)能力及社會(huì)行為方面，先天性心臟病患兒較正常兒童評(píng)分減低(P< 0.05)，患兒對(duì)周?chē)h(huán)境過(guò)度焦慮、自理能力較差、自我表達(dá)能力減低，提示患兒可能存在早期焦慮抑郁癥狀，需要早期干預(yù)。發(fā)育商總評(píng)分，先天性心臟病患兒(90.67±11.41)落后于正常兒童(96.48±7.54)(P< 0.001)，因而先天性心臟病患兒總體存在神經(jīng)智力發(fā)育落后，需要對(duì)部分患兒進(jìn)行針對(duì)性的強(qiáng)化訓(xùn)練以及適當(dāng)?shù)闹橇Ω深A(yù)以滿足患兒遠(yuǎn)期生存發(fā)展的需要。正常兒童與先天性心臟病患兒兒心量表各檢測(cè)項(xiàng)目評(píng)分狀況詳見(jiàn)表2。

表1 先天性心臟病患兒的圍手術(shù)期資料

表2 正常兒童與先天性心臟病患兒量表各項(xiàng)目評(píng)分狀況分?jǐn)?shù))

為進(jìn)一步了解不同先天性心臟病手術(shù)類(lèi)型對(duì)量表各項(xiàng)目檢測(cè)結(jié)果的影響，對(duì)兩組先天性心臟病患兒與正常兒童進(jìn)行量表各項(xiàng)目進(jìn)行方差分析比較。結(jié)果顯示，簡(jiǎn)單先天性心臟病組和復(fù)雜先天性心臟病組患兒量表各項(xiàng)目評(píng)分均低于正常兒童(P<0.05)。復(fù)雜先天性心臟病組患兒發(fā)育商評(píng)分(86.74±11.93)不僅落后于正常兒童(96.48±7.54)(P<0.001)，而且落后于簡(jiǎn)單先天性心臟病組患兒(93.34±10.32)(P=0.001)。外科手術(shù)復(fù)雜程度增加對(duì)先天性心臟病患兒神經(jīng)智力發(fā)育影響更為顯著，需要更為嚴(yán)密的評(píng)估與檢測(cè)，以便早期發(fā)現(xiàn)存在的問(wèn)題，提供合理的干預(yù)。簡(jiǎn)單先天性心臟病組患兒發(fā)育商評(píng)分與正常兒童差異不顯著(P=0.056)。不同組別兒心量表各項(xiàng)目檢測(cè)結(jié)果詳見(jiàn)表3。

表3 正常兒童與各組先天性心臟病患兒量表各項(xiàng)目評(píng)分狀況分?jǐn)?shù))

3.發(fā)育商分布狀況比較分析 為評(píng)估發(fā)育商分布在組間的差別，進(jìn)行Kruskal-Wallis非參數(shù)檢驗(yàn)。結(jié)果顯示，簡(jiǎn)單先天性心臟病組患兒與正常兒童發(fā)育商分布之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.420)，復(fù)雜先天性心臟病組患兒發(fā)育商值處于中等程度以下的比例(18/36，50%)高于正常兒童(17/90，18.9%)(P< 0.001)，同時(shí)高于簡(jiǎn)單先天性心臟病組患兒(15/53，28.3%)(P=0.032)，提示RACHS-1分級(jí)較低的簡(jiǎn)單類(lèi)型先天性心臟病患兒，術(shù)后發(fā)育商分布狀況趨近于正常兒童；而隨著手術(shù)難度加大，先天性心臟病患兒發(fā)育商值處于遲緩、邊緣及低下部分所占的比例逐漸升高。不同類(lèi)型先天性心臟病患兒及正常兒童發(fā)育商分布狀況詳見(jiàn)圖1。

圖1 不同類(lèi)型先天性心臟病患兒與正常兒童發(fā)育商分級(jí)分布狀況

4.影響神經(jīng)智力發(fā)育因素的回歸分析 多元逐步回歸分析結(jié)果表明，先天性心臟病患兒手術(shù)時(shí)月齡與量表各項(xiàng)目間均具有相關(guān)性(P<0.05)，接受手術(shù)治療時(shí)月齡越小，量表各項(xiàng)目評(píng)分越低，提示先天性心臟病患兒手術(shù)時(shí)月齡過(guò)小可能會(huì)影響到遠(yuǎn)期神經(jīng)智力發(fā)育。術(shù)前BUN與量表各項(xiàng)目間具有相關(guān)性(P< 0.05)，可能與術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)儲(chǔ)備及代謝狀態(tài)相關(guān)。術(shù)前Cr越高，量表各項(xiàng)目評(píng)分越低(P<0.05)，提示術(shù)前腎臟基礎(chǔ)功能減低、濾過(guò)能力降低，體內(nèi)水潴留，可能引起腦組織水腫，進(jìn)而影響大腦相關(guān)中樞發(fā)育。CPB時(shí)間延長(zhǎng)，與社會(huì)行為項(xiàng)目評(píng)分降低(P=0.041)相關(guān)，提示長(zhǎng)時(shí)間的非搏動(dòng)灌注對(duì)機(jī)體重要臟器產(chǎn)生不利影響，進(jìn)而影響腦部功能的遠(yuǎn)期發(fā)展。影響兒心量表各項(xiàng)目評(píng)分的風(fēng)險(xiǎn)因素分析詳見(jiàn)表4。

表4 兒心量表各項(xiàng)目評(píng)分的危險(xiǎn)因素多元回歸分析結(jié)果

討 論

過(guò)去二十年間，隨著心臟外科手術(shù)技術(shù)進(jìn)展及圍手術(shù)期管理?xiàng)l件的改善，復(fù)雜類(lèi)型先天性心臟病患兒術(shù)后存活率極大提高；與此同時(shí)，存活患兒神經(jīng)智力發(fā)育遲緩得到越來(lái)越多的關(guān)注[4]。研究影響先天性心臟病患兒神經(jīng)智力發(fā)育的風(fēng)險(xiǎn)因素，有助于及早發(fā)現(xiàn)并給予糾正，使先天性心臟病患兒神經(jīng)智力發(fā)育盡可能趨于正?；詽M足遠(yuǎn)期生存發(fā)展需要，減少患兒家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因而具有良好的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)意義。

RACHS-1在1998年由Kathy Jenkins及l(fā)1位來(lái)自美國(guó)10個(gè)不同機(jī)構(gòu)的專(zhuān)家(小兒心臟病專(zhuān)家和小兒心外科醫(yī)師)共同制定，主要用于先天性心臟病手術(shù)的危險(xiǎn)分級(jí)。按照難度差異將先天性心臟病手術(shù)分為l～ 6級(jí)，手術(shù)難度隨級(jí)別遞增，聯(lián)合手術(shù)以術(shù)中的最高危險(xiǎn)級(jí)別進(jìn)行登記[5]。本次隨訪檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，RACHS-1評(píng)分較高的復(fù)雜先天性心臟病組，發(fā)育商值評(píng)分較低。這與Newburger等[6]報(bào)道的左心室發(fā)育不良綜合征患兒接受的手術(shù)程度越復(fù)雜，14個(gè)月齡隨訪時(shí)神經(jīng)發(fā)育狀況越差的研究結(jié)果相類(lèi)似。本研究發(fā)現(xiàn)患兒接受手術(shù)時(shí)月齡越小，各能區(qū)評(píng)分相對(duì)越低，這與Guerra等[7]對(duì)93例出生6周內(nèi)行復(fù)雜型先天性心臟病手術(shù)患兒使用Bayley量表行神經(jīng)發(fā)育檢測(cè)發(fā)現(xiàn),存在發(fā)育落后(評(píng)分落后于人群正常值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上或評(píng)分<70)的研究結(jié)果一致。盡管先天性心臟病患兒量表各能區(qū)評(píng)分隨著月齡增加呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，符合兒童智能發(fā)育規(guī)律，但先天性心臟病復(fù)雜程度對(duì)神經(jīng)智力發(fā)育造成的影響不容忽視。盡管?chē)?guó)外很多研究并未對(duì)正常兒童同時(shí)進(jìn)行測(cè)試，為排除檢測(cè)因素對(duì)于結(jié)果的影響，本研究同期對(duì)非心臟疾患正常兒童進(jìn)行測(cè)試，并對(duì)先天性心臟病兒童的測(cè)試結(jié)果與之進(jìn)行對(duì)比分析，因此可以排除檢測(cè)因素對(duì)于結(jié)果的干擾。

Sarrechia等認(rèn)為，先天性心臟病矯治術(shù)后可影響到神經(jīng)智力發(fā)育的因素包括術(shù)后混合靜脈血氧飽和度、ICU滯留時(shí)間、總住院時(shí)間、術(shù)后各種并發(fā)癥(如癲癇、低血壓、心律失常及敗血癥)等[8-9]。這些危險(xiǎn)因素若不及時(shí)糾正，隨著患兒年齡增長(zhǎng)產(chǎn)生累積效應(yīng)，直接或者間接影響到先天性心臟病患兒的神經(jīng)智力發(fā)育，集中表現(xiàn)在大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)等方面。本研究通過(guò)多元逐步回歸分析方法發(fā)現(xiàn)先天性心臟病患兒術(shù)前BUN降低、術(shù)前Cr增高、CPB時(shí)間延長(zhǎng)，與患兒出現(xiàn)神經(jīng)智力發(fā)育遲滯存在相關(guān)性。BUN降低引起兒心量表項(xiàng)目評(píng)分減低的原因尚不明確，Mendley 等[10]對(duì)340例患有慢性腎臟疾病的兒科患者評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，輕至中度慢性腎臟疾病患兒疾病狀態(tài)持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，大腦注意力及執(zhí)行力越差。Keunen等[11]報(bào)道，足夠的蛋白質(zhì)攝取及能量供應(yīng)可以通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)等途徑，對(duì)大腦神經(jīng)元提供保護(hù)作用，改善嬰幼兒大腦發(fā)育。今后調(diào)整患兒的營(yíng)養(yǎng)狀況和改善腎功能，可能是提高術(shù)后患兒神經(jīng)智力發(fā)育的有效途徑。

Schaefer等[12]對(duì)嬰兒期接受先天性心臟病手術(shù)患兒進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，評(píng)估患兒14歲時(shí)的神經(jīng)發(fā)育狀況及生活質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)患兒韋氏量表評(píng)分較低，表現(xiàn)在視覺(jué)理解、視覺(jué)結(jié)構(gòu)分析及概括能力方面欠佳，以及邏輯思維能力和短時(shí)記憶能力方面落后。Razzaghi等[13]發(fā)現(xiàn)，先天性心臟病患兒在學(xué)業(yè)成績(jī)、語(yǔ)言、注意力、執(zhí)行能力等方面較正常兒童有較大差距，并且存在智力失調(diào)、自閉癥及智力發(fā)育缺陷傾向。本研究中先天性心臟病患兒接受手術(shù)時(shí)整體月齡偏小(23.40±20.24)個(gè)月，盡管復(fù)雜先心組患兒在測(cè)評(píng)適應(yīng)能力及社會(huì)行為項(xiàng)目時(shí)表現(xiàn)出一定程度焦慮傾向，但患兒在小學(xué)階段是否會(huì)出現(xiàn)明顯的智力失調(diào)以及自閉癥、抑郁癥等影響患兒學(xué)習(xí)、生活的不良事件，尚需長(zhǎng)期隨訪觀察。

由于本研究屬于術(shù)后隨訪研究，患兒術(shù)前的神經(jīng)智力發(fā)育資料缺乏，因此在后續(xù)的研究中將進(jìn)行術(shù)前評(píng)估，從而完善患者的智力發(fā)育曲線。另外由于研究者所在中心手術(shù)例數(shù)較多，神經(jīng)智力測(cè)試目前還未納入住院病例常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，因此納入病例只占同期手術(shù)的一小部分，所得到的結(jié)論還需要在大規(guī)?；純喝巳褐羞M(jìn)行驗(yàn)證。

總之, 隨著先天性心臟病患兒手術(shù)危險(xiǎn)分級(jí)增加，患兒術(shù)后的發(fā)育商評(píng)分降低。先天性心臟病患兒接受手術(shù)時(shí)月齡、術(shù)前BUN值、術(shù)前Cr值及術(shù)中CPB時(shí)間與遠(yuǎn)期神經(jīng)智力發(fā)育具有相關(guān)性。對(duì)復(fù)雜先天性心臟病患兒進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)及進(jìn)行術(shù)后長(zhǎng)期隨訪，以及圍術(shù)期危險(xiǎn)因素的干預(yù)，可能有利于此類(lèi)患兒神經(jīng)智力的遠(yuǎn)期發(fā)育。