謝法紅，張新健，李德東，柴 棟 （解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)中心，北京 100853）

當(dāng)今在世界范圍內(nèi)，感染仍是人類生命健康的重要威脅，是導(dǎo)致人類死亡的重要原因，而抗生素一直是降低細(xì)菌感染死亡率的重要力量[1]。硫酸依替米星作為國(guó)內(nèi)首創(chuàng)的半合成氨基糖苷類抗生素，其抗菌譜類似于奈替米星，可抑制敏感菌正常的蛋白質(zhì)合成，臨床主要用于革蘭陰性桿菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、沙雷菌屬、奇異變形桿菌、沙門菌屬、流感嗜血桿菌等敏感菌株引起的呼吸道、泌尿生殖系統(tǒng)、腹腔、皮膚和軟組織等部位感染以及敗血癥等[2]。

1997年依替米星在我國(guó)上市，作為國(guó)內(nèi)研發(fā)的一類新藥，雖然其未在國(guó)外上市，但至今在我國(guó)已有20年的臨床應(yīng)用歷史。其廣泛的抗菌譜和較少的不良反應(yīng)發(fā)生率使得其臨床使用率越來越高[3]。本文從文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的角度對(duì)這20年來我國(guó)依替米星臨床研究相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，客觀反映依替米星的應(yīng)用及研究現(xiàn)狀，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

在PubMed、Embase、SCI（Wed of scienceTM核心合集）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）以及萬方五個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中，檢索出有關(guān)依替米星研究的全部文獻(xiàn)：1）納入關(guān)于依替米星臨床應(yīng)用相關(guān)的研究與綜述報(bào)道，包括論著、綜述、會(huì)議摘要、碩博論文等；2）排除與依替米星臨床應(yīng)用無關(guān)的文獻(xiàn)以及一些媒體報(bào)道、簡(jiǎn)訊、信件等非專業(yè)領(lǐng)域文章。

1.2 檢索策略和方法

外文文獻(xiàn)使用PubMed、Embase、SCI三個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行主題詞檢索，具體的檢索策略為：在PubMed中，以（Etimicin [MeSH]）為檢索式進(jìn)行檢索。在Embase中，以'Etimicin'/exp為檢索式進(jìn)行檢索。在SCI庫(kù)中，以主題：（Etimicin）為檢索式進(jìn)行檢索。中文文獻(xiàn)使用CNKI及萬方數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行主題詞檢索，檢索詞為：“依替米星”、“悉能”或“愛大”。時(shí)間跨度為1997年1月1日至2017年12月31日。所得文獻(xiàn)利用EndNote X7結(jié)合人工檢查和糾錯(cuò)，刪除重復(fù)的文獻(xiàn)。用Excel表建立評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù)，錄入數(shù)據(jù)后統(tǒng)計(jì)分析。

1.3 評(píng)價(jià)內(nèi)容

分析文獻(xiàn)的年份分布、文獻(xiàn)分類（論著、綜述、會(huì)議摘要、碩博論文、書籍等）、語種、發(fā)表刊物。建立Excel數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)庫(kù)，錄入數(shù)據(jù)后對(duì)依替米星臨床應(yīng)用的感染類型、配伍禁忌和不良反應(yīng)等內(nèi)容進(jìn)行深入分析。

2 結(jié)果

2.1 各年份依替米星相關(guān)研究的文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量變化

數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索出依替米星的相關(guān)文獻(xiàn)1385篇，其中，PubMed檢出27篇，Embase檢出73篇，SCI檢出111篇，萬方檢出464篇，CNKI檢出710篇。去重整理后共納入符合要求的文獻(xiàn)527篇，包括中文文獻(xiàn)522篇（99.1%），英文文獻(xiàn)5篇（0.9%）。文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量變化見圖1。

圖1 依替米星相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表年份分布Fig 1 Year distribution of published literature about etimicin

2.2 依替米星相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表期刊

納入的527篇文獻(xiàn)分別刊載在378種期刊上，包括中文期刊374種（98.9%），英文期刊4種（1.1%），收錄文獻(xiàn)數(shù)量前十位的期刊見表1。

表1 依替米星相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表期刊統(tǒng)計(jì)Tab 1 Journal statistics of literature about etimicin

2.3 依替米星相關(guān)文獻(xiàn)類型分析

本文納入的527篇文獻(xiàn)中，研究性論著共469篇，占全部文獻(xiàn)的89.0%，其次分別為綜述（33篇）、會(huì)議摘要（19篇）、碩博論文（3篇），書籍（3冊(cè)）。

2.4 依替米星臨床治療的感染類型分析

依替米星主要用于治療呼吸系統(tǒng)感染（86篇），其中治療下呼吸道感染的相關(guān)文獻(xiàn)較多（72篇，83.7%）。此外，依替米星還被用于泌尿生殖系統(tǒng)感染（24篇）、消化系統(tǒng)感染（18篇）、皮膚軟組織感染（12篇）、外科感染（9篇）等。同時(shí)有109篇文獻(xiàn)涉及依替米星臨床合理應(yīng)用的內(nèi)容，包括圍手術(shù)期抗菌藥物應(yīng)用分析（25篇）、住院患者抗菌藥物應(yīng)用分析（20篇）、門急診患者抗菌藥物應(yīng)用分析（16篇）、藥學(xué)監(jiān)護(hù)（16篇）等。

2.5 依替米星配伍禁忌分析

所納入的相關(guān)文獻(xiàn)中涉及依替米星配伍禁忌的主要藥物見表2。結(jié)果表明，依替米星與頭孢菌素類藥物的配伍禁忌報(bào)道較多（38篇，40.4%）。此外氨甲苯酸注射液、甲磺酸帕珠沙星氯化鈉注射液、注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉、注射用核糖核酸Ⅱ、利福霉素鈉注射液、注射用奧美拉唑鈉、美洛西林以及包括多烯磷脂酰膽堿注射液、異甘草酸鎂注射液、復(fù)方甘草酸苷在內(nèi)的保肝藥物均與依替米星有配伍禁忌的文獻(xiàn)報(bào)道。

表2 發(fā)表依替米星配伍禁忌的文獻(xiàn)數(shù)量排名Tab 2 Quantity ranking of literature on incompatibility of etimicin

2.6 依替米星不良反應(yīng)分析

在檢索到的文獻(xiàn)中，涉及到依替米星的不良反應(yīng)主要有腎毒性（23篇）、耳毒性（15篇）、肝毒性（10篇）、胃腸道反應(yīng)（8篇）、皮膚及其附件損害（7篇）、過敏性休克（5篇）、神經(jīng)肌肉阻滯（3篇）、寒戰(zhàn)高熱（2篇）等。

3 討論

3.1 依替米星研究的相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表年份

由圖1可見，依替米星相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量波動(dòng)較為明顯。從文獻(xiàn)發(fā)表的年份變化來看，自1997年硫酸依替米星在我國(guó)批準(zhǔn)上市后，人們迅速開始關(guān)注該藥物，對(duì)依替米星的研究進(jìn)入了飛速發(fā)展時(shí)期[3]。隨后人們對(duì)該藥的關(guān)注度有所下降。然而近年來，伴隨人們健康意識(shí)和合理用藥水平的提高，以及細(xì)菌耐藥性等問題不斷加重所導(dǎo)致的高級(jí)別抗生素的應(yīng)用增加，藥物治療的安全性和有效性等方面的問題受到越來越多的關(guān)注[4]，依替米星的研究文獻(xiàn)也對(duì)應(yīng)逐年增多。總之，對(duì)依替米星的研究正逐漸被人們重視。

3.2 依替米星的臨床應(yīng)用

依替米星特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)使之不易受氨基糖苷鈍化酶侵襲，具有較強(qiáng)的抗交叉耐藥性，與青霉素、頭孢菌素類等多種藥物聯(lián)合應(yīng)用具有強(qiáng)大的協(xié)同作用[5]。從所納入的文獻(xiàn)來看，依替米星多用于治療呼吸系統(tǒng)感染，且主要用于治療下呼吸道感染。例如多項(xiàng)研究表明，在治療老年重癥肺炎時(shí)選用硫酸依替米星聯(lián)合頭孢菌素較單獨(dú)運(yùn)用孢菌素治療效果更顯著[6-7]；依替米星聯(lián)合支氣管肺泡灌洗治療老年支氣管擴(kuò)張患者感染，能快速改善患者通氣功能，安全性較好[8]。此外研究表明依替米星主要經(jīng)由腎臟排泄，24 h藥物尿液排泄量達(dá)80%以上，是治療泌尿道感染的強(qiáng)有力藥物[9]。

同時(shí)也有研究認(rèn)為依替米星單用只適合輕中度泌尿系統(tǒng)感染者，對(duì)重度感染病人療效較差[10]。在一項(xiàng)治療婦科盆腔炎的研究中，乳酸左氧氟沙星組總體有效率高于依替米星組，且不良反應(yīng)發(fā)生率低[11]。這可能與病原菌種類以及藥物對(duì)細(xì)菌敏感性等因素有關(guān)，表明依替米星在不同感染患者中的應(yīng)用效果亟待新研究來進(jìn)一步論證。

值得注意的是多項(xiàng)研究報(bào)道依替米星在圍術(shù)期的不合理用藥現(xiàn)象較為嚴(yán)重，存在無適應(yīng)證用藥、用藥時(shí)機(jī)不適宜以及療程過長(zhǎng)等問題[12-13]。根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015版）》，依替米星不應(yīng)作為圍手術(shù)期預(yù)防感染的首選藥物，醫(yī)務(wù)人員在用藥過程中應(yīng)嚴(yán)格遵守抗菌藥物的應(yīng)用原則，進(jìn)一步規(guī)范依替米星等抗菌藥物的臨床應(yīng)用。

3.3 依替米星的不良反應(yīng)

盡管依替米星是目前安全性較高的氨基糖苷類抗生素，但仍具有該類藥物所具有的一些共有的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為耳毒性和劑量依賴性腎毒性，但依替米星耳腎毒性及其他不良反應(yīng)發(fā)生率已大大降低[14-15]。氨基糖苷類藥物是導(dǎo)致線粒體核糖體C1494T基因突變個(gè)體發(fā)生耳聾的獨(dú)立因素，因此進(jìn)行遺傳學(xué)檢測(cè)以篩查人類線粒體核糖體基因變異，避免在攜帶C1494T突變的個(gè)體中使用氨基糖苷類藥物是保護(hù)其易聾性的最有效途徑[16]。依替米星的腎毒性與藥物劑量大小和療程呈正相關(guān)，這限制了其在臨床的應(yīng)用范圍，尤其是在老年感染患者中的應(yīng)用[17-18]。臨床用藥期間，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者血肌酐、尿素氮和尿常規(guī)，同時(shí)避免與其他具有潛在腎毒性的藥物聯(lián)用，警惕藥品不良反應(yīng)的發(fā)生[19-20]。依替米星所致的不同系統(tǒng)的不良反應(yīng)，發(fā)生時(shí)間存在差別，多數(shù)會(huì)在給藥當(dāng)天發(fā)生，特別是過敏性休克均在首日發(fā)生。因此在臨床使用中應(yīng)適當(dāng)調(diào)整給藥濃度及速度，發(fā)現(xiàn)異常，立即停藥[21-22]。

3.4 依替米星的配伍禁忌

本研究表明，依替米星與頭孢菌素類藥物的配伍禁忌報(bào)道較多，因此臨床工作中需特別注意此類問題。建議抗菌藥物單獨(dú)輸注，不與其他藥物串輸。在聯(lián)合使用依替米星和其他藥物時(shí)，應(yīng)在兩種液體之間換輸其他液體或更換輸液導(dǎo)管，避免兩種藥物直接接觸[23]。此外由于常用藥物配伍禁忌表和藥品說明書的滯后性和局限性，大多數(shù)配伍禁忌是在用藥過程中逐漸發(fā)現(xiàn)的，因此實(shí)際工作中應(yīng)對(duì)此類問題格外關(guān)注。

4 總結(jié)

筆者檢索并分析了關(guān)于依替米星臨床研究的相關(guān)文獻(xiàn)，通過對(duì)這些文獻(xiàn)的梳理和總結(jié)，探討了該藥物重要的臨床用途、不良反應(yīng)以及配伍禁忌等問題。作為我國(guó)自主研制的第三代半合成氨基糖苷類抗生素，依替米星在臨床應(yīng)用范圍廣，不良反應(yīng)發(fā)生率較低。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)加強(qiáng)依替米星的合理使用，尤其是在圍手術(shù)期的合理使用，以確?；颊哂盟幇踩行?。