李小龍，白巧艷，陸婉玲

(1.解放軍第323醫(yī)院腫瘤中心，西安 710054；2.兵器工業(yè)五二一醫(yī)院心內(nèi)科，西安 710065)

肺癌在我國的發(fā)病率約為48.90/10萬，約占所有新發(fā)惡性腫瘤病例的18.39%，而非小細(xì)胞肺癌在肺癌中的比例約為80%～85%，在所有肺癌患者中，70歲以上肺癌患者約占47%左右[1]。老年非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者并發(fā)癥多，常規(guī)化療完成率低，放療是有效治療手段之一。常規(guī)分割模式缺點(diǎn)是放療周期長，老年患者依存性差，低分割放療模式能有效的縮短治療周期，并能提高老年患者放療的依存性。凝血系統(tǒng)在人體止血、啟動(dòng)組織愈合、促進(jìn)細(xì)胞和組織的生長、合成和分泌中發(fā)揮著重要作用[2]。目前研究顯示，老年NSCLC患者中容易發(fā)生凝血和纖溶系統(tǒng)異常，并與病情變化密切相關(guān)[3，4]。因此，血凝狀態(tài)異常變化逐漸受到臨床醫(yī)生的關(guān)注，并成為研究的熱點(diǎn)問題之一。

目前，有關(guān)低分割放療對(duì)老年NSCLC患者的凝血功能影響報(bào)道較少。本研究回顧分析了51例僅接受肺部低分割放療的老年NSCLC患者的凝血功能相關(guān)指標(biāo)，探討三維適形低分割放療對(duì)老年NSCLC患者凝血功能的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧分析2013年1月～2016年3月在解放軍第323醫(yī)院僅接受肺部低分割放療的老年NSCLC患者(n=51)的臨床資料：男性36例，女性15例；年齡區(qū)間65～85歲，中位年齡75歲，均經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌，其中腺癌18例，鱗癌33例；TNM分期中Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期，分別為21例和30例。對(duì)照組為同期本院健康體檢者39例，男性28例，女性11例；年齡65～86歲，中位年齡76歲。兩組性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0. 05) 。排除嚴(yán)重肝、心、腎疾病、糖尿病、血栓和出血性疾??；近1個(gè)月內(nèi)未使用過凝血及抗凝功能相關(guān)藥物。

1.2 放射治療 先行定位采用真空袋或體膜固定，圖像重建，再進(jìn)行靶區(qū)勾畫：分別在縱膈窗和肺窗勾畫區(qū)域淋巴結(jié)和肺部病灶，腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume，GTV，gross tumor volume lymph nodes，GTVnd)：肺部CT影像可視臨床病灶和淋巴結(jié)最短徑≥1 cm為勾畫標(biāo)準(zhǔn)；臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)：GTV外放6～8mm；計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)：CTV基礎(chǔ)上外放3～5 mm，僅行累積野照射；最后進(jìn)行放療計(jì)劃評(píng)估，放療方案：單次劑量2.5Gy，5次/周，總劑量35～50 Gy。

1.3 檢測方法 所有患者在入院后首次用藥前和放療結(jié)束后1周晨起空腹采集靜脈血，置于枸櫞酸鈉抗凝劑的真空管，3 000 r/min離心10 min，分離血漿，標(biāo)本離體4 h內(nèi)完成檢測；健康體檢者晨起空腹采集靜脈血進(jìn)行檢測。采用全自動(dòng)血凝分析儀檢測凝血功能相關(guān)指標(biāo)：凝血酶原時(shí)間(PT)，活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)，凝血酶時(shí)間(TT)，纖維蛋白原(Fib)和D-D聚體(D-D)；采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測血小板(PLT)，記錄檢驗(yàn)結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 正常健康體檢組與治療前老年NSCLC凝血功能比較 見表1。治療前組Fib，PLT和D-D明顯高于健康體檢組，老年NSCLC組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.12，2.69，均P<0.05)。

表1健康組和腫瘤組凝血功能比較±s)

2.2 老年NSCLC患者凝血指標(biāo)與臨床特征關(guān)系 見表2。僅接受胸部放療的老年NSCLC患者51例，放療前患者的性別、年齡(65～75歲和≥75歲)、病理分型(鱗癌和腺癌)對(duì)凝血功能的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；TNM分期中，Ⅲ～Ⅳ期較Ⅰ～Ⅱ期Fib和D-D明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fib：t=-3.088，P<0.05；D-D：t=-2.218，P<0.05)。

表2老年NSCLC患者凝血指標(biāo)與臨床特征關(guān)系±s)

注：*P<0.05。

2.3 老年NSCLC患者放療前、后凝血指標(biāo)的相關(guān)性 見表3。放療后患者Fib和D-D值均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.60，-2.57，均P<0.05)，雖然PLT的值降低，但是差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.78，P>0.05)。

組別放療前放療后tPPT(s)APTT(s)Fib(g/L)TT(s)PLT(×109/L)D-D(μg/L)13.1±0.7329.2±3.911373.2±89.4614.2±1.29258.8±93.400.8±0.8112.9±1.0627.9±3.58428.1±108.0914.3±0.87224.7±106.851.0±0.900.951.50-2.60-0.451.78-2.570.3580.1540.0190.6600.0940.021

3 討論

老年腫瘤患者是一個(gè)特殊群體，經(jīng)常會(huì)伴有多種基礎(chǔ)性疾病，如糖尿病、高血壓、高血脂和心臟功能異常等，內(nèi)環(huán)境功能相對(duì)紊亂，自身調(diào)節(jié)能力較差，均不利于病情的轉(zhuǎn)歸。目前大量研究資料顯示，老年腫瘤患者凝血功能發(fā)生異常率高，約有1/2惡性腫瘤患者存在凝血功能的異常，當(dāng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性病變時(shí)，凝血功能異常的概率更高[5，6]。本研究中將老年NSCLC與老年健康體檢組進(jìn)行對(duì)比觀察，結(jié)果與以往文獻(xiàn)報(bào)道一致，均提示老年NSCLC患者較同年齡階段非腫瘤患者凝血功能較差。老年NSCLC患者中凝血功能的異常是否與年齡相關(guān)，目前尚無定論，本研究以75歲為界，進(jìn)行年齡分層分析，并未發(fā)現(xiàn)兩組凝血功能隨著年齡的增加出現(xiàn)明顯的差異，表明老年NSCLC患者凝血功能異常與年齡無關(guān)，可能與本研究病例數(shù)較少有關(guān)。

國外學(xué)者通過采集供給肺腫瘤的肺靜脈血與肺癌患者的外周血，進(jìn)行凝血纖溶指標(biāo)檢測對(duì)比，結(jié)果顯示：肺靜脈血中各項(xiàng)指標(biāo)顯著高于外周靜脈血，表明肺癌可直接激活凝血及纖溶系統(tǒng)[7]。在纖溶亢進(jìn)及高凝狀態(tài)中較為特異性的指標(biāo)是D-D和Fib[8]。D-D是交聯(lián)的纖維蛋白裂解產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，水平升高意味著體內(nèi)存在纖維蛋白形成和溶解[9]；Fib是一種血漿糖蛋白，參與腫瘤血栓的形成及栓塞過程，并形成暫時(shí)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，與腫瘤的間質(zhì)形成和細(xì)胞遷移、避免腫瘤細(xì)胞不被免疫細(xì)胞吞噬、分泌溶解相關(guān)酶類而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)，還可通過血小板膜表面糖蛋白介導(dǎo)激活PLT[10]。Burghaus等[11]報(bào)道，大約50%的未轉(zhuǎn)移腫瘤患者和90%的轉(zhuǎn)移性腫瘤患者會(huì)出現(xiàn)凝血功能異常，在晚期肺癌、胃癌中更明顯。國內(nèi)一項(xiàng)通過對(duì)604例NSCLC患者凝血相關(guān)指標(biāo)與臨床資料進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)NSCLC存在凝血纖溶系統(tǒng)的激活，導(dǎo)致凝血纖溶指標(biāo)的亞臨床改變，而晚期、淋巴結(jié)存在轉(zhuǎn)移的NSCLC患者更易出現(xiàn)高血凝狀態(tài)[10]。Palumbo等[12]研究認(rèn)為惡性腫瘤患者Fib升高，增強(qiáng)了腫瘤栓子在靶器官血管壁的黏附性，與腫瘤的轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)侵犯有關(guān)。惡性腫瘤高凝狀態(tài)，使得癌癥患者發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)提高，發(fā)生率約為4%～20%，而在肺癌患者中，凝血功能異常，可導(dǎo)致靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率約為4%～10%，血栓形成常常提示腫瘤預(yù)后更差[13，14]。本研究通過對(duì)接受低分割放療的老年NSCLC患者的凝血相關(guān)指標(biāo)分析，提示晚期老年NSCLC患者存在凝血功能亢進(jìn)，與Palumbo等[12]報(bào)道結(jié)果一致。Unsal等[15]研究表明，病理類型和TNM分期與NSCLC患者的凝血相關(guān)指標(biāo)D-D和Fib未發(fā)現(xiàn)具有相關(guān)性。目前關(guān)于凝血功能指標(biāo)PT，APTT，TT，D-D和PLT等與NSCLC患者病理類型及TNM分期等的相關(guān)性，尚無一致性結(jié)論。

本研究回顧分析了僅接受胸部低分割放療老年NSCLC患者放療前后凝血功能指標(biāo)的變化，發(fā)現(xiàn)放療后短期內(nèi)患者Fib和D-D值均升高，雖然PLT的值降低，但是統(tǒng)計(jì)學(xué)無差異。分析本研究所示放療后Fib和D-D值均升高的原因，一方面是由于惡性腫瘤自身可引起凝血功能異常，可使患者血液呈高凝狀態(tài)，這可能與惡性腫瘤組織本身可以高表達(dá)部分凝血功能相關(guān)因子有關(guān)，如組織因子(TF)的高度表達(dá)，TF使得凝血系統(tǒng)被激活，誘發(fā)血栓形成腫瘤細(xì)胞保護(hù)層，增加免疫逃逸概率，并誘發(fā)腫瘤生長和腫瘤血管生成[16～19]。另一方面，局部低分割放射治療可以直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致受照射組織中促凝物質(zhì)和細(xì)胞因子等的釋放，激活凝血系統(tǒng)，引起機(jī)體凝血障礙，主要表現(xiàn)為高凝狀態(tài)。還有隨著單次分割劑量的增加，使得放射所致的早、晚期損傷明顯增加，從而進(jìn)一步促使血管內(nèi)皮損傷加劇及周圍正常組織的損傷，導(dǎo)致凝血系統(tǒng)的異常改變[20]。因此，在臨床實(shí)踐中，尤其是對(duì)老年腫瘤患者，采用低分割放療需綜合評(píng)估患者基本生化指標(biāo)，權(quán)衡利弊進(jìn)行有效選擇分割放療模式。

綜上所述，中、晚期老年NSCLC患者會(huì)加重凝血功能異常，經(jīng)過低分割放射治療后短期內(nèi)Fib和D-D值會(huì)進(jìn)一步升高，使得老年NSCLC患者的凝血功能更差，可能不利于腫瘤的預(yù)后。在臨床實(shí)踐工作中，僅有50%的腫瘤外科醫(yī)生和5%的腫瘤內(nèi)科醫(yī)生，在抗腫瘤治療過程中常規(guī)應(yīng)用抗凝藥[21]。由于放療和(或)化療是老年NSCLC患者主要抗腫瘤治療手段，二者均有可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)血小板的減低，增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此，是否在抗腫瘤治療過程中常規(guī)加入抗凝治療及抗凝治療持續(xù)多長時(shí)間及治療周期，還需要進(jìn)一步進(jìn)行臨床研究證明。