桂千 程慶璋 沈明強(qiáng)

r-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(r-GT)主要分布于肝、膽、心、腦等器官和組織的細(xì)胞膜中[1-2]，長(zhǎng)期被用作診斷肝膽疾病和定義大量酗酒的指標(biāo)，在心腦血管疾病中的應(yīng)用較少報(bào)道。Gjin Ndrepepa[2]最近的研究認(rèn)為，r-GT是與氧化應(yīng)激有關(guān)的血清生物標(biāo)記物，在冠心病、心力衰竭等一些心血管疾病里r-GT水平升高提示氧化應(yīng)激程度高、抗氧化能力不足，而缺血性心腦血管病的主要發(fā)病機(jī)制均為動(dòng)脈粥樣硬化，這不得不使我們想到r-GT是否也和腦梗死具有關(guān)聯(lián)性。在腦血管病領(lǐng)域既往研究明確氧化應(yīng)激也參與腦梗死發(fā)病中的重要過程，Cornelia Weikert[3]研究報(bào)道了r-GT水平可以預(yù)測(cè)缺血性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但國(guó)內(nèi)罕見r-GT和腦梗死相關(guān)性的研究，故本研究旨在探討急性腦梗死患者血清r-GT水平變化及其與TOAST分型的關(guān)系，并闡述r-GT和腦梗死病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2017年4月-2018年1月在本院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者，共126例，其中男72 例，女54例，年齡32～93歲，均符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[4]中急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱MRI檢查證實(shí)，病程≤7 d，排除肝膽系統(tǒng)疾病(肝硬化、肝炎、膽石癥、膽囊炎、脂肪肝)、嚴(yán)重腎臟疾病、心血管系統(tǒng)疾病(冠心病、心衰)、自身免疫性疾病、大量酗酒史、入院時(shí)伴有急性感染者、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高者。對(duì)照組選取年齡、性別相匹配的同時(shí)期門診體檢健康者，共130例，其中男70例，女60例，年齡28～88歲，排除嚴(yán)重肝腎疾病、自身免疫性疾病、冠心病、腦梗死、大量酗酒者。

1.2 方法

1.2.1 神經(jīng)功能缺損評(píng)分 采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)在患者入院時(shí)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分，<8分定義為輕度腦梗死，共62例，≥8分定義為中重度腦梗死，共64例。

1.2.2 血液標(biāo)本采集及檢測(cè) 所有腦梗死患者均在住院次日晨(空腹8 h)抽取肘靜脈血采取ELISA法測(cè)定r-GT、空腹血糖(FBG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)水平。

1.2.3 腦梗死患者基本臨床資料收集 包括年齡、性別、危險(xiǎn)因素(高血壓病、糖尿病、房顫、吸煙、飲酒史)、基線血壓(收縮壓、舒張壓)、FBG、LDL-C、HDL-C、TG水平。吸煙史定義為既往吸煙≥1支/d，持續(xù)時(shí)間>1年，飲酒史定義為飲酒≥140 g/周,大量酗酒史定義為飲酒≥40 g/d，持續(xù)5年以上。

1.2.4 病因?qū)W分型 所有患者均在入院3 d內(nèi)行頭顱MRI+tof法MRA或CEMRA檢查，依據(jù)臨床癥狀、體征、頭顱MRI及MRA及TOAST分型標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行TOAST分型,包括大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死47例，小動(dòng)脈閉塞性腦梗死65例，心源性腦栓塞8例，其他原因性腦梗死5例，不明原因性腦梗死1例，因心源性栓塞組、其他原因組、不明原因組病例數(shù)較少，不納入統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié) 果

2.1 腦梗死組與對(duì)照組血清r-GT水平比較 2組間年齡、性別比較均無明顯差異(P>0.05)。腦梗死組r-GT水平明顯高于對(duì)照組(P<0.01)(表1)。

表1 腦梗死組與對(duì)照組血清r-GT水平比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.01

2.2 大動(dòng)脈粥樣硬化組和小動(dòng)脈閉塞組基本資料和r-GT水平比較 大動(dòng)脈粥樣硬化組r-GT水平明顯高于小動(dòng)脈閉塞組(P<0.05)，而2組年齡、性別、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、血壓、血糖、血脂水平比較均無明顯差異(P>0.05)(表2)。

表2 大動(dòng)脈粥樣硬化組和小動(dòng)脈閉塞組基本資料和r-GT水平比較

2.3 輕度腦梗死組、中重度腦梗死組基本資料和r-GT水平比較 輕度腦梗死組收縮壓、FBG、LDL-C、TG、r-GT水平均明顯低于中重度腦梗死組(P均<0.05)(表3)。

表3 輕度腦梗死組和中重度腦梗死組基本資料和r-GT水平比較

2.4 血清r-GT水平和腦梗死患者病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性 將表3中輕度腦梗死組與中重度腦梗死組比較P<0.1的變量作為自變量，中重度腦梗死作為應(yīng)變量進(jìn)行的二分類資料多變量logistic回歸分析顯示，在校正收縮壓、FBG、LDL-C、TG水平后r-GT水平增高為腦梗死患者病情嚴(yán)重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)(表4)。

表4 輕度腦梗死組與中重度腦梗死組多變量logistic回歸分析

3 討 論

近年來，隨著生活水平的改善，腦梗死的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，致殘率和致死率均較高，嚴(yán)重影響人們的身心健康，因此腦梗死仍為目前研究的熱點(diǎn)。氧化應(yīng)激是腦梗死發(fā)病過程中重要的病理生理機(jī)制之一，當(dāng)各種原因引起腦動(dòng)脈閉塞時(shí)相應(yīng)供血區(qū)域腦細(xì)胞內(nèi)自由基的產(chǎn)生和抗氧化防御系統(tǒng)之間失衡，活性氧在細(xì)胞內(nèi)蓄積，以引起細(xì)胞毒性反應(yīng)，最終導(dǎo)致腦組織損傷、神經(jīng)功能缺損的過程[5]。r-GT為體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)的標(biāo)記物，能水解谷胱甘肽，產(chǎn)生半胱氨酸及甘氨酸，與三價(jià)鐵離子發(fā)生氧化還原反應(yīng)，引起LDL-C氧化，形成較多的氧化型低密度脂蛋白，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[6-7]。另有研究顯示，r-GT可分解細(xì)胞外的抗氧化物質(zhì)谷胱甘肽，拮抗其抗氧化作用，與動(dòng)脈粥樣硬化的形成、腦梗死的發(fā)病有關(guān)[8]。故r-GT可能是通過上述氧化應(yīng)激機(jī)制參與了腦梗死的發(fā)病。本研究收集了126例腦梗死患者，和130例對(duì)照組比較，結(jié)果顯示在年齡和性別相匹配的情況下腦梗死組的r-GT水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明r-GT確實(shí)參與了腦梗死的發(fā)病過程，腦梗死急性期存在氧化應(yīng)激反應(yīng)，支持了上述氧化應(yīng)激機(jī)制。

代瑞寧[9]研究了腦梗死患者血清r-GT水平和顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)r-GT水平和腦梗死患者顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Park[10]研究發(fā)現(xiàn)血清r-GT水平升高和動(dòng)脈僵硬度增加獨(dú)立相關(guān)。本研究也進(jìn)一步探討了血清r-GT水平在腦梗死不同TOAST分型之間是否存在差異，由于心源性腦栓塞、其他原因性腦梗死及不明原因性腦梗死病例數(shù)較少，本研究主要探討了最常見的兩種分型即大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死和小動(dòng)脈閉塞性腦梗死患者血清r-GT水平是否存在差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者r-GT水平明顯較小動(dòng)脈閉塞性腦梗死患者高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而這2組之間在年齡、性別、高血壓病史、糖尿病史、高脂血癥史、吸煙史、飲酒史等其他動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這充分提示了大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死氧化應(yīng)激程度較小動(dòng)脈閉塞性腦梗死氧化應(yīng)激程度重，推測(cè)其原因可能是r-GT水平越高，氧化應(yīng)激程度相對(duì)越嚴(yán)重，更有可能導(dǎo)致大血管狹窄。劉曉楠[11]報(bào)道了血清r-GT水平和腦梗死CISS分型的相關(guān)性研究，發(fā)現(xiàn)大動(dòng)脈粥樣硬化病變的患者較穿支動(dòng)脈病變的患者r-GT水平高，本研究結(jié)果與之相符。因此，血清r-GT水平可作為早期判斷腦梗死病因?qū)W分型的一種簡(jiǎn)便易行的生物標(biāo)記物。

Emine Akinci[12]研究表明，較高的血清r-GT水平和腦卒中的早期死亡有關(guān)。Tu[13]研究了5912例腦梗死患者，結(jié)果表明高的血清r-GT水平和腦梗死患者全因死亡相關(guān)，r-GT水平高和患者較高的NIHSS評(píng)分可能有關(guān)。為了探討r-GT水平是否和腦梗死嚴(yán)重程度相關(guān)，本研究對(duì)r-GT水平和腦梗死的病情嚴(yán)重程度進(jìn)行了多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示中重度腦梗死組血清r-GT水平高于輕度腦梗死組，在校正了其他混雜因素后血清r-GT水平升高仍為腦梗死病情嚴(yán)重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。FBG、LDL-C水平也與腦梗死病情嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，分析這與糖尿病史、高脂血癥史是腦梗死的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素有關(guān)。這充分表明了血清r-GT水平高的腦梗死患者氧化應(yīng)激程度重，從而可能引起神經(jīng)功能缺損程度更嚴(yán)重。賈瑛[14]研究了129例腦梗死患者，研究結(jié)果與本研究的結(jié)果相似，發(fā)現(xiàn)中、重度神經(jīng)功能障礙組的血清r-GT水平較輕度神經(jīng)功能障礙組的高，但該研究只進(jìn)行了單因素方差分析，未納入患者的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素logistic回歸分析。

腦梗死的重要原因是腦動(dòng)脈粥樣硬化，既往很多研究證實(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病，炎癥反應(yīng)參與動(dòng)脈粥樣硬化甚至腦梗死的整個(gè)過程。在腦梗死急性期r-GT會(huì)誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生大量自由基，損傷腦血管內(nèi)皮，引發(fā)并加重炎癥反應(yīng)，是一種前炎癥因子[15]。另外，Sarli[16]研究了冠狀動(dòng)脈閉塞的患者，發(fā)現(xiàn)血漿r-GT水平高的患者側(cè)枝循環(huán)形成不良，分析其原因是r-GT導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮和前列環(huán)素減少，過氧化物和內(nèi)皮粘附分子產(chǎn)生增多，從而引起了血管內(nèi)皮功能失調(diào)，抑制了側(cè)枝循環(huán)的形成。由于體內(nèi)側(cè)枝循環(huán)形成的機(jī)制相似，本研究推測(cè)r-GT作為氧化應(yīng)激標(biāo)記物，高水平的r-GT也可能參與抑制了腦梗死患者的側(cè)枝循環(huán)形成，從而導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損程度較重。故推測(cè) r-GT引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)可能進(jìn)一步通過炎癥反應(yīng)、側(cè)枝循環(huán)兩條途徑影響腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度，這有待進(jìn)一步大樣本研究佐證。

本研究尚存在一些不足之處，如未研究血清r-GT水平和腦梗死患者遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系。另外，本研究為單中心研究，樣本量偏小，血清r-GT水平是否與腦梗死患者長(zhǎng)期預(yù)后有關(guān)，用藥干預(yù)使r-GT水平降低能否獲益需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心研究。但本研究在一定程度上闡明了血清r-GT水平和腦梗死的關(guān)聯(lián)性，表明了在腦梗死急性期r-GT參與了氧化應(yīng)激反應(yīng)，間接提示可能抗氧化不足，r-GT可為腦梗死的病因?qū)W分型提供一定參考價(jià)值，且r-GT水平與腦梗死患者早期神經(jīng)功能缺損程度存在相關(guān)性，這為腦梗死患者TOAST分型及病情判斷提供了一定的理論依據(jù)。