周青 張瑞金 劉帥妹 石慧 林寧 吳玉璘 許豪勤

[摘要] 長(zhǎng)鏈非編碼RNA（LncRNA）是長(zhǎng)度大于200 bp且無(wú)編碼蛋白功能的RNA。研究發(fā)現(xiàn)LncRNA在轉(zhuǎn)錄、表觀遺傳學(xué)以及轉(zhuǎn)錄后水平等方面發(fā)揮重要的調(diào)控作用，調(diào)節(jié)機(jī)體的病理和生理過(guò)程。一些LncRNA在宮頸癌組織中異常表達(dá)，且在宮頸癌的發(fā)生過(guò)程中起到重要作用，可作為宮頸癌早期診斷以及預(yù)后監(jiān)測(cè)的分子標(biāo)志物。

[關(guān)鍵詞] 長(zhǎng)鏈非編碼RNA；宮頸癌；分子標(biāo)志物；臨床診斷

[中圖分類號(hào)] R737.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）07（a）-0042-04

Research progress of LncRNA in cervical cancer

ZHOU Qing ZHANG Ruijin LIU Shuaimei SHI Hui LIN Ning WU Yulin XU Haoqin

Jiangsu Institute of Planned Parenthood Research， Jiangsu Clinical Laboratory of Reproductive Health， Jiangsu Province，Nanjing 210036，China

[Abstract] Long non-coding RNAs are a group of RNA molecules considered as transcripts longer than 200 nucleotides without protein coding function. Many studies have indicated that LncRNAs play an important role in the regulation of transcription， epigenetics and transcriptional level and lncRNAs regulate the pathological and physiological process of the body. Some LncRNAs are abnormal expression in cervical cancer tissues and play an important role in the occurrence of cervical cancer， which can be used as a molecular marker for the early diagnosis and prognosis of cervical cancer.

[Key words] Long non-coding RNA； Cervical cancer； Molecular marker； Clinical diagnosis

宮頸癌是全世界女性第二常見(jiàn)的婦科腫瘤，發(fā)病率處于女性生殖道腫瘤首位且趨向年輕化，嚴(yán)重威脅女性生命健康[1-3]。宮頸癌發(fā)生是一個(gè)循序漸進(jìn)的過(guò)程，由宮頸上皮內(nèi)瘤病變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）發(fā)展形成，發(fā)展過(guò)程是CIN1、CIN2、CIN3、早期浸潤(rùn)癌，最終發(fā)展成浸潤(rùn)癌[4-5]。全世界每年大約有15萬(wàn)例新發(fā)宮頸癌患者，死亡病例數(shù)達(dá)到8萬(wàn)例[6]。我國(guó)每年新發(fā)宮頸癌病例大約13.15萬(wàn)例，死亡病例數(shù)達(dá)到5.6萬(wàn)例。近年來(lái)，隨著測(cè)序技術(shù)的廣泛應(yīng)用，已被鑒別出長(zhǎng)鏈非編碼RNA（Long non-coding RNAs，LncRNA）基因6萬(wàn)多種[7]，LncRNA與染色體修飾、X染色體沉默、RNA剪切、轉(zhuǎn)錄激活及抑制等有關(guān)，在細(xì)胞分化、組織與胚胎發(fā)育、腫瘤和神經(jīng)代謝疾病發(fā)生等生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮重要作用[8-10]，但大部分功能還不清楚，需要進(jìn)一步探索作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)LncRNA表達(dá)異常與宮頸癌存在相關(guān)性，其表達(dá)量與腫瘤病例特征相關(guān)，提示可作為診斷腫瘤和預(yù)后評(píng)估的分子標(biāo)志物[11-12]。本文對(duì)與宮頸癌相關(guān)的LncRNA研究情況進(jìn)行匯總，為宮頸癌的臨床診斷及治療提供新思路。

1 LncRNA的概述

1.1 LncRNA的認(rèn)識(shí)與概念

長(zhǎng)鏈非編碼RNA是一種內(nèi)源性的RNA，是RNAⅡ聚合酶的副產(chǎn)物，轉(zhuǎn)錄物長(zhǎng)度大于200 nt，無(wú)開(kāi)放閱讀框和編碼蛋白功能，一開(kāi)始被認(rèn)為是“轉(zhuǎn)錄噪音”[13]。人類基因組80%的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物是LncRNA，大多數(shù)功能還不明確[14]。LncRNA大多位于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)，根據(jù)LncRNA與相鄰編碼蛋白基因相對(duì)位置的關(guān)系，可以分為5種：反義LncRNA、正義LncRNA、基因間LncRNA、雙向LncRNA和基因內(nèi)LncRNA[6，15]。研究已經(jīng)證實(shí)LncRNA異常表達(dá)與多種疾病相關(guān)，在腫瘤形成過(guò)程中參與腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡和侵襲鄰近正常組織等生物學(xué)行為。

1.2 LncRNA的功能與機(jī)制

LncRNA是以順/反式的方式與蛋白分子和核酸分子結(jié)合參與細(xì)胞內(nèi)生物學(xué)過(guò)程，主要通過(guò)組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑以及RNA代謝等多種途徑在轉(zhuǎn)錄水平，表觀遺傳學(xué)水平以及轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)揮其生物學(xué)功能對(duì)機(jī)體進(jìn)行調(diào)控[16]。LncRNA主要的作用方式包涵以下5種：①RNA與特定蛋白質(zhì)結(jié)合進(jìn)而調(diào)節(jié)相應(yīng)蛋白質(zhì)功能；②與mRNA結(jié)合成為互補(bǔ)的雙鏈干擾mRNA剪切；③介導(dǎo)染色質(zhì)的重構(gòu)和組蛋白的修飾或者抑制RNA聚合酶Ⅱ；④在編碼蛋白基因上游的啟動(dòng)子區(qū)域轉(zhuǎn)錄，干擾下游基因的編碼；⑤直接結(jié)合到特定的蛋白從而改變細(xì)胞質(zhì)的定位[17-18]。

1.3 LncRNA與宮頸癌的關(guān)系

高危HPV持續(xù)感染是宮頸癌主要致病因素，德國(guó)學(xué)者Hoppe-Seyler等[19]報(bào)道單獨(dú)的高危HPV感染不足以導(dǎo)致宮頸癌，并推斷LncRNA可能通過(guò)改變HPV轉(zhuǎn)錄水平，增強(qiáng)致癌靶基因和靶蛋白的表達(dá)調(diào)控HPV致癌過(guò)程，促進(jìn)癌變發(fā)生。2012年，Gibb等[20]采用長(zhǎng)片段基因表達(dá)關(guān)系序列技術(shù)檢測(cè)不同級(jí)別的上皮內(nèi)瘤病變16例組織樣本，分析識(shí)別出人類宮頸組織中表達(dá)的LncRNA共1056種，確定了CIN中LncRNA表達(dá)水平存在差異，這可能與宮頸癌前病變以及發(fā)展存在關(guān)系。近年來(lái)，LncRNA與宮頸癌發(fā)生之間的關(guān)系成為研究熱點(diǎn)，與宮頸癌發(fā)生相關(guān)的LncRNA陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，可作為臨床上宮頸癌診斷與預(yù)后評(píng)估的分子標(biāo)志物。

2 宮頸癌發(fā)生相關(guān)的LncRNA

2.1 H19

H19基因位于人類的第11號(hào)染色體（11P15.5），它的長(zhǎng)度為2.322 kb，包含4個(gè)內(nèi)含子和5個(gè)外顯子，是胰島素樣生長(zhǎng)因子2印記基因產(chǎn)物，通過(guò)轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá)[21]。Vidal等[22]研究發(fā)現(xiàn)，H19基因印記功能缺失，宮頸組織H19表達(dá)量增加同時(shí)促進(jìn)HPV感染宮頸，導(dǎo)致癌變。周高英等[23]利用實(shí)時(shí)熒光定量PCR對(duì)10例宮頸癌患者術(shù)前和術(shù)后H19表達(dá)量進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)術(shù)后H19表達(dá)量明顯下降。Lempridee[24]研究發(fā)現(xiàn)H19表達(dá)量在宮頸癌組織中升高，通過(guò)敲除實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)H19能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。由此可見(jiàn)，H19在宮頸癌組織中表現(xiàn)為上調(diào)，可作為宮頸癌診斷與術(shù)后監(jiān)測(cè)的分子標(biāo)志物。

2.2 MALAT1

肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄子1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）位于人類第11號(hào)染色體（11q13.1），長(zhǎng)度8000 bp，為基因間轉(zhuǎn)錄本。Guo等[25]報(bào)道宮頸癌細(xì)胞系中沉默的MALAT1表達(dá)，可阻止細(xì)胞遷移和增殖。同時(shí)分析細(xì)胞周期，當(dāng)MALAT1受到干擾，處于G1期細(xì)胞增加而S期的細(xì)胞數(shù)減少，表明MALAT1能夠促進(jìn)細(xì)胞從G1期向S期轉(zhuǎn)變，加速細(xì)胞增殖；與此同時(shí)凋亡基因caspase-8、BAX以及caspase-3表達(dá)上調(diào)，Bcl-xl和Bcl-2表達(dá)下調(diào)，由此說(shuō)明，MALAT1促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞增殖、成長(zhǎng)以及凋亡[26]。Zhang等[27]將Hela細(xì)胞進(jìn)行分組，分別用MALAT1和MALAT1抑制劑進(jìn)行轉(zhuǎn)染，分析Hela細(xì)胞中MALAT1的表達(dá)、細(xì)胞增殖和遷移情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MALAT1增加了細(xì)胞的侵襲和遷移能力，可見(jiàn)MALAT1高表達(dá)促進(jìn)宮頸癌發(fā)生。Zhang等[28]通過(guò)對(duì)30例宮頸癌組織和癌旁組織中MALAT1表達(dá)量進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，癌組織表達(dá)水平高于癌旁組織，MALAT1過(guò)表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化和臨床分期之間存在密切相關(guān)性。Sun等[29]研究發(fā)現(xiàn)，在宮頸癌細(xì)胞中shRNA對(duì)MALAT1的下調(diào)抑制癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移；MALAT1的表達(dá)水平與宮頸上皮組織中HPV感染成正相關(guān)；EMT誘導(dǎo)MALAT1表達(dá)上調(diào)促進(jìn)宮頸癌侵襲與轉(zhuǎn)移，這可能是宮頸癌預(yù)防和治療的靶點(diǎn)。

2.3 HOTAIR

HOX基因的反義基因間RNA（HOX antisense intergenic RNA，HOTAIR）是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的具有反式轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用長(zhǎng)度為2158 nt LncRNA，由位于人類的第12號(hào)染色體HOXC基因編碼，可通過(guò)結(jié)合PRC2導(dǎo)致位于2號(hào)染色體上的基因HOXD甲基化沉默表達(dá)[30]。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR與多種腫瘤發(fā)生以及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。張艷梅等[31]采用熒光定量PCR檢測(cè)36例宮頸癌和癌旁組織中的HOTAIR表達(dá)水平，同時(shí)應(yīng)用CCK-8和FCM方法檢測(cè)干擾HOTAIR基因的Hela細(xì)胞周期、凋亡以及增殖情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HOTAIR在宮頸癌組織高表達(dá)，受到干擾的Hela細(xì)胞增殖被抑制，細(xì)胞凋亡率以及G0/G1期細(xì)胞比率均升高。周高英等[23]利用實(shí)時(shí)定量PCR對(duì)10例手術(shù)前后的宮頸癌患者HOTAIR表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，術(shù)后明顯降低。Zhang等[32]研究發(fā)現(xiàn)在宮頸癌細(xì)胞中，HOTAIR表達(dá)顯著上調(diào)，而在Hela細(xì)胞中抑制HO-TAIR的表達(dá)，細(xì)胞增殖、遷移和侵襲均被抑制。由此可見(jiàn)，HOTAIR在宮頸癌組織中表現(xiàn)為上調(diào)，可作為宮頸癌診斷與術(shù)后監(jiān)測(cè)的分子標(biāo)志物。

2.4 MEG3

母系表達(dá)基因3（materally expressed gene 3，MEG3）是印記基因，位于人類14號(hào)染色體，長(zhǎng)度為1.6 kb，其是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的能夠抑制腫瘤的LncRNA，在腫瘤中表達(dá)量極低甚至缺失。MEG3與環(huán)磷酸腺苷，鼠雙微、P53以及生長(zhǎng)分化因子15結(jié)合作用，降低P53降解率，提高P53和GDF15啟動(dòng)子結(jié)合能力，促進(jìn)GDF15轉(zhuǎn)錄，抑制腫瘤的發(fā)生[33]。Zhang等[34-35]研究發(fā)現(xiàn)MEG3甲基化水平在宮頸癌組織表達(dá)高于相鄰正常組織，大多數(shù)宮頸癌組織樣本中均發(fā)現(xiàn)MEG3啟動(dòng)子甲基化，ME3甲基化狀態(tài)對(duì)宮頸癌患者腫瘤的大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)具有足夠敏感性和特異性，此外低水平MEG3表達(dá)與復(fù)發(fā)和短總生存率相關(guān)，由此可見(jiàn)，MEG3可作為宮頸癌患者診斷和預(yù)后的有力工具。

2.5 P21

P21定位于人類第6號(hào)染色體（6p21.2），其長(zhǎng)度為2.953 kb。P53下游重要基因包括P21，當(dāng)細(xì)胞遭受體外和體內(nèi)環(huán)境損傷，P53蛋白促進(jìn)P21蛋白表達(dá)，其是具有廣泛激酶抑制活性細(xì)胞周期蛋白。Yoon等[36]研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌細(xì)胞株SiHa的RNA結(jié)合蛋白HuR能夠使LinRNA P21沉默，提高核糖體與編碼β-連環(huán)鎖基因CTNNB1等結(jié)合，促進(jìn)編碼蛋白，由此可見(jiàn)，P21與宮頸病變存在相關(guān)性[6]。趙文龍等[37]通過(guò)比較40例宮頸癌組織和癌旁組織中P21表達(dá)情況，分析發(fā)現(xiàn)癌旁組織中表達(dá)水平較高且宮頸癌中P21 mRNA表達(dá)水平與病理分化程度，F(xiàn)IGO分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度有關(guān)。

2.6 其他LncRNA

UCA1、SRA、Dleu2、HOTTIP和CRNDE基因分別位于人類的第19號(hào)染色體、5號(hào)染色體、13號(hào)染色體、7號(hào)染色體和16號(hào)染色體。楊慧等[38]利用數(shù)據(jù)庫(kù)篩選出宮頸組織可能異常表達(dá)的LncRNA，再利用實(shí)時(shí)熒光定量PCR進(jìn)行驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，UCA1基因在宮頸癌組織和正常宮頸組織中的表達(dá)水平均低于宮頸上皮內(nèi)瘤變組織，SRA在上皮內(nèi)瘤變組織中的表達(dá)量高于宮頸癌組織，可見(jiàn)UCA1和SRA可能促進(jìn)宮頸病變的發(fā)生。Yan等[39]研究發(fā)現(xiàn)UCA1在宮頸癌中表達(dá)上調(diào)，敲除UCA1可抑制宮頸癌細(xì)胞增殖，可作為宮頸癌治療的潛在靶點(diǎn)。Eoh等[40]研究發(fā)現(xiàn)SRA與宮頸癌細(xì)胞增殖和遷移密切相關(guān)，可作為宮頸癌潛在治療靶點(diǎn)和預(yù)后標(biāo)志。張歡等[41]研究發(fā)現(xiàn)LncRNA Dleu2在宮頸癌組織中表達(dá)低于癌旁組織，同時(shí)高水平的Dleu2可抑制宮頸癌細(xì)胞遷移、增殖和侵襲。劉芳等[42]研究發(fā)現(xiàn)HOTTIP在宮頸癌組織表達(dá)量高，同時(shí)高表達(dá)的HOTTIP促進(jìn)癌細(xì)胞遷移、增殖以及侵襲。韓懿等[43]研究發(fā)現(xiàn)CRNDE在宮頸癌組織表達(dá)量高于癌旁組織?？梢?jiàn)，HOTTIP和CRNDE促進(jìn)宮頸癌的發(fā)生。

3 小結(jié)

宮頸癌的發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的生理過(guò)程，環(huán)境因素與遺傳因素均可導(dǎo)致宮頸癌。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，高危HPV持續(xù)感染是宮頸癌發(fā)生以及癌前病變主要因素，但是單獨(dú)的HPV感染不足以導(dǎo)致宮頸癌，基因改變和轉(zhuǎn)錄異常發(fā)揮重要作用，尋找診斷宮頸癌標(biāo)志物，可提高宮頸癌的診治水平，降低死亡率。近年來(lái)，LncRNA與宮頸癌發(fā)生研究成為熱點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)一些LncRNA在宮頸癌發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮很重要的作用，可作為宮頸癌早期診斷以及預(yù)后的分子標(biāo)志物。探討高危類型HPV、LncRNA與宮頸癌發(fā)生之間的關(guān)系，為宮頸癌臨床上診斷以及治療提供新的思路。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 蔡冬慧，李燕，郭潤(rùn)梅，等.宮頸癌HPV分型與Th17和Treg細(xì)胞的相關(guān)性研究[J].中國(guó)腫瘤臨床，2017，43（63）：1099-1102.

[2] Jin Tianbo，Wu Xiaohong，Yang Hua，et al. Association of the miR-17-5P variants with susceptibility to cervical cancer in a Chinese population [J]. Oncotarget，2016，7（47）：76647-76655.

[3] 嚴(yán)明基，陳炳光，趙鵬.復(fù)方苦參注射液對(duì)宮頸癌患者并發(fā)癥預(yù)防及生活質(zhì)量的影響[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2018，18（4）：539-542.

[4] 白煥煥，蔡江義.女性下生殖道 HPV感染與宮頸上皮內(nèi)瘤病變及宮頸癌關(guān)系的病理研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2017，25（4）：617-619.

[5] Siegier E，Shiner M，Segev Y，et al. Prevalence and genotype distribution of HPV Types in Women at Risk for Cervical neoplasia in Israel [J]. Isr Med Assoc J，2017，19（10）：635-639.

[6] 韋康來(lái)，曹越琦，曹雪梅，等.宮頸癌中長(zhǎng)鏈非編碼RNA研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2015，31（6）：807-809.

[7] Lyer MK，Niknafs YS，Malik R，et al. The landscape of long noncoding RNAs in the human transcriptome [J]. Nat Genet，2015，47（3）：199-208.

[8] Morlando M，Ballarino M，F(xiàn)atica A. Long non-coding RNAs：new Players in Hematopoiesis and Leukemia [J]. Font Med（Lausanne），2015，2：23.

[9] Yang X，Xie X，Xiao YF，et al. The emergence of long non-coding RNAs in tumorigenesis of hepatocellular carcinoma [J]. Cancer Lett，2015，360（2）：119-124.

[10] Yang G，Lu X，Yuan L. LncRNA：a link between RNA and cancer [J]. Biochim Biophys Acta，2014，1839（11）：1097-1109.

[11] Shi X，Sun M，Wu Y，et al. Post-transcriptional regulation of long noncoding RNAs in cancer [J]. Tumor Biol，2015，36（2）：503-513.

[12] Chen LL，Zhao JJ. Functional analysis of long noncoding RNAs in development and disease [J]. Adv Exp Med Biol，2014，825：129-158.

[13] 常衛(wèi)東，王麗，趙盼盼，等.LncRNA在食管鱗癌中的研究進(jìn)展[J].生物學(xué)雜志，2017，34（5）：89-92.

[14] Sanchez Y，Huarte M. Long non-coding RNAs：challenges for diagnosis and therapies [J]. Nucleic Acid Ther，2013， 23（1）：15-20.

[15] Kunei T，Obsteter J，Pogacar Z，et al. The decalog of long non-coding RNA involvement in cancer diagnosis and monitoring [J]. Crit Rev Clin Lab Sci，2014，51（6）：344-357.

[16] 李法君.長(zhǎng)鏈非編碼RNA及其生物學(xué)功能概述[J].生物學(xué)教學(xué)，2017，42（2）：2-4.

[17] 王俊，周凱.長(zhǎng)鏈非編碼RNA在結(jié)直腸癌中的研究進(jìn)展[J].江西醫(yī)藥，2014，49（10）：1118-1120.

[18] 連瑜，李夏雨，唐艷艷，等.LncRNA作為ceRNA調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展[J].生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展，2016，43（3）：219-225.

[19] Hoppe-Seyler F，Hoppe-Seyler K. Emerging topics in human tumor virology [J]. Int J Cancer，2011，129（6）：1289-1299.

[20] Gibb EA，Becker-Santos DD，Enfield KS，et al. Aberrant expression of long noncoding RNAs in cervical intraepithelial neoplasia [J]. Int J Gynecol Cancer，2012，22（9）：1557-1563.

[21] 周璐璐，程慧慧，朱雪瓊.H19基因在婦科惡性腫瘤中的表達(dá)和作用[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2017，26（3）：225-227.

[22] Vidal AC，Henry NM，Murphy SK，et al. PEG1/MEST and IGF2 DNA methylation in CIN and cervical cancer [J]. Clin Transl Oncol，2014，16（3）：266-272.

[23] 周高英，潘育翔，張慧杰，等.宮頸癌血清中LncRNA H19和HOTAIR表達(dá)及其臨床意義[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2017，25（22）：3670-3674.

[24] Lempridee T. Long non-coding RNA H19 enhances cell proliferation and anchorage-independent growth of cervical cancer cell lines [J]. Exp Biol Med（Maywood），2017， 242（2）：184-193.

[25] Guo F，Li Y，Liu Y，et al. Inhibition of metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1 in Caski human cervical cancer cells suppresses cell proliferation and invasion [J]. Acta Biochim Biophys Sin（Shanghai），2010， 42（3）：224-229.

[26] 宋鐵峰，袁穎，王會(huì)琴，等.長(zhǎng)鏈非編碼RNA MALAT1的研究進(jìn)展[J].生物技術(shù)通報(bào)，2016，32（1）：20-28.

[27] Zhang L，Nivaazi HE，Zhao HR，et al. Effects of miRNA-143 and the non-coding RNA MALAT1 on the pathogenesis and metastasis of Hela cells [J]. Genet Mol Res，2017，16（1）.

[28] Zhang Y，Wang T，Huang HQ，et al. Human MALAT1-1 long non-coding RNA is overexpressed in cervical cancer metastasis and promotes cell proliferation，invasion and migration [J]. J BUON，2015，20（6）：1497-1503.

[29] Sun R，Qin C，Jiang B，et al. Down-regulation of MALAT1 inhibits cervical cancer invasion and metastasis by inhibition of epithelial-mesenchymal transition [J]. Mol Biosyst，2016，12（3）：952-962.

[30] 趙曉宇，何政，歐陽(yáng)玲.長(zhǎng)鏈非編碼RNA在婦科惡性腫瘤中的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2016，24（18）：2993-2997.

[31] 張艷梅，陳曉忠.長(zhǎng)鏈非編碼RNA HOTAIR在宮頸癌中的表達(dá)及其對(duì)宮頸癌Hela細(xì)胞增殖和凋亡的影響[J].腫瘤，2015，35（4）：446-452.

[32] Zhang Y，Cheng X，Liang H，et al. Long non-coding RNA HOTAIR and STAT3 synergistically regulate the cervical cancer cell migration and invasion [J]. Chem Biol Interact，2018，286：106-110.

[33] 蘇冠男，王冬亮，王武亮，等.長(zhǎng)鏈非編碼RNA在宮頸癌中的研究進(jìn)展[J].國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2015，42（5）：583-587.

[34] Zhang J，Yao T，Lin Z，et al. Aberrant Methylation of MEG3 Function as a potential Plasma-Based Biomarker for Cervical Cancer [J]. Sci Rep，2017，7（1）：6271.

[35] Zhang J，Lin Z，Gao Y，et al. Downregulation of long noncoding RNA MEG3 is associated with poor prognosis and promoter hypermethylation in cervical cancer [J]. J Exp Clin Cancer Res，2017，36（1）：5.

[36] Yoon JH，Abdelmohsen K，Srikantan SN，et al. LncRNA-P21 suppresses target mRNA translation [J]. Mol Cell，2012，47（4）：648-655.

[37] 趙文龍，尹樹(shù)慧，曹海霞.宮頸癌組織中P21 mRNA的表達(dá)及臨床意義[J].社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志，2017，15（11）：23-25.

[38] 楊慧，余敏敏，陸曉媛.長(zhǎng)鏈非編碼RNA在宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變中的表達(dá)[J].江蘇醫(yī)藥，2014，40（22）：2685-2688.

[39] Yan Q，Tian Y，Hao F. Downregulation of lncRNA UCA1 inhibits proliferation and invasion of cervical cancer cells through miR-206 expression [J]. Oncol Res，2018，3：9.

[40] Eoh KJ，Paek J，Kim SW，et al. Long non-coding RNA，steroid receptor RNA activator（SRA），induces tumor proliferation and invasion through the NOTCH pathway in cervical cancer cell lines [J]. Oncol Rep，2017，38（6）：3481-3488.

[41] 張歡，李立安，劉芳，等.長(zhǎng)鏈非編碼RNA Dleu2對(duì)宮頸癌細(xì)胞增殖、遷移及侵襲的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2016，16（15）：2801-2805.

[42] 劉芳，李立安，張歡，等.長(zhǎng)鏈非編碼RNA HOTTIP對(duì)宮頸癌細(xì)胞增殖、遷移及侵襲的影響[J].軍事醫(yī)學(xué)，2015， 39（6）：443-447.

[43] 韓懿，勞美瓊，雷巧如，等.宮頸癌長(zhǎng)鏈非編碼RNA CRNDE表達(dá)及其臨床意義[J].中國(guó)腫瘤臨床，2015，42（14）：705-708.

（收稿日期：2018-04-02 本文編輯：任 念）