楊顯華，李名波，李青霞

(1.潛江市中心醫(yī)院檢驗科，湖北 潛江 433100； 2.潛江市中心醫(yī)院腎病風(fēng)濕科，湖北 潛江 433100； 3.潛江市中心醫(yī)院藥劑科，湖北 潛江 433100)

慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是原發(fā)性痛風(fēng)的常見并發(fā)癥，是尿酸(UA)沉積在滑囊、關(guān)節(jié)囊、軟骨、骨質(zhì)及其他組織中引起的病損和炎癥反應(yīng)。該病在40歲以上的男性群體中發(fā)病率高，好發(fā)于患者第一跖關(guān)節(jié)，在其他大關(guān)節(jié)如踝部和足部關(guān)節(jié)也較多見。UA為嘌呤代謝的產(chǎn)物，而痛風(fēng)的病因與嘌呤代謝障礙、UA水平升高存在密切關(guān)聯(lián)[1]。血清UA水平升高至飽和溶解程度就會形成晶體，聚集在軟組織中，在飲食、天氣變化、氣壓突變及外傷的影響下誘發(fā)炎癥反應(yīng)[2-3]。基于慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的病理機制，其治療原則以溶解、取出尿酸鹽結(jié)晶為主。非布司他為選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，可通過降低血清UA水平而發(fā)揮作用，但關(guān)于該藥對患者核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3(NALP3)炎性體影響的研究甚少[4]。故本研究探討了非布司他治療慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效及對NALP3炎性體的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2015年7月至2017年3月潛江市中心醫(yī)院收治的慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者76例。納入標(biāo)準：符合美國風(fēng)濕病學(xué)會制定的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準；空腹UA>480 μmol/L；經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準：腎功能受損者；白細胞水平異常者；入院前2周使用過降低UA水平的藥物者；心肺功能不全者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，每組38例。觀察組患者中，男性20例，女性18例；年齡45.6～83.2歲，平均(64.4±4.3)歲；病程4個月至14年，平均(7.2±0.2)年。對照組患者中，男性22例，女性16例；年齡45.4～83.6歲，平均(64.5±4.5)歲；病程5個月至14年，平均(7.25±0.3)年。兩組患者基線資料的均衡性較高，具有可比性。

1.2 方法

觀察組患者給予非布司他片(規(guī)格：40 mg)，口服，1次40 mg，1日1次，連續(xù)治療7 d為1個療程，共治療6個療程。對照組患者給予別嘌呤片(規(guī)格：0.1 g)，口服，1次100 mg，1日1次，連續(xù)治療7 d為1個療程，共治療6個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

取患者空腹靜脈血5 ml，檢測UA水平；觀察兩組患者NALP3炎性體水平、目標(biāo)UA水平達標(biāo)情況(正常人UA<430 μmol/L，目標(biāo)UA<360 μmol/L[5])及臨床療效。

1.4 療效評定標(biāo)準

顯效：癥狀及體征消失，患者達目標(biāo)UA水平；有效：癥狀及體征有所改善，患者基本達目標(biāo)UA水平；無效：癥狀及體征無改善，或病情惡化；總有效率=(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后UA、NALP3炎性體水平比較

治療后，觀察組患者UA、NALP3炎性體水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后UA和NALP3炎性體水平比較±s)Tab 1 Comparison of UA and NALP3 levels between two group before and after treatment ±s)

2.2 兩組患者目標(biāo)UA水平達標(biāo)情況比較

治療后，觀察組患者目標(biāo)UA水平達標(biāo)率為60.53%(23/38)，明顯高于對照組的42.11%(16/38)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.886，P=0.002)。

2.3 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups[cases (%)]

3 討論

慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是因嘌呤代謝紊亂或UA排泄障礙引起的晶體性關(guān)節(jié)炎。該病以尿酸鹽結(jié)晶沉積、高尿酸血癥為典型特征，可誘發(fā)急性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石性慢性關(guān)節(jié)炎及尿酸鹽腎病等，甚至還可能造成關(guān)節(jié)殘疾、腎功能不全[6]。

近年來，我國高尿酸血癥和痛風(fēng)的患病率逐漸升高[7]。臨床治療痛風(fēng)的原則是降低血清UA水平，防止尿酸鹽結(jié)晶，減少痛風(fēng)發(fā)作，分解沉積的痛風(fēng)石[8]。臨床推薦采用降低UA水平的藥物治療慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，常用藥物為黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)抑制劑，該藥可抑制UA形成，促使UA經(jīng)尿液排出。在嘌呤代謝的最后階段，黃嘌呤在XO的作用下形成UA，因此，有效抑制XO活性，就能抑制UA形成[9]。傳統(tǒng)的XO抑制劑為別嘌醇，該藥可競爭性抑制XO，防止UA形成，但其缺點是只對XO的氧化形式存在抑制作用。當(dāng)別嘌醇與其代謝產(chǎn)物別黃嘌呤一同與XO相互作用時，XO就會發(fā)生自發(fā)性氧化反應(yīng)，從而使XO恢復(fù)活性，導(dǎo)致別嘌醇抑制XO失效。為取得理想的抑制效果，需要加大劑量來維持較高的藥物濃度，但會造成藥物蓄積，產(chǎn)生藥物毒性，引發(fā)腎毒性、皮疹及嚴重多系統(tǒng)別嘌醇超敏反應(yīng)綜合征等[10-11]。因此，該藥的應(yīng)用受到一定限制。

非布司他是新型非嘌呤類選擇性XO抑制劑，對XO上鉬蝶呤的相關(guān)分子通道具有高親和力，通過與鉬蝶呤活性位點結(jié)合，使氧化還原態(tài)的鉬輔因子處于孤立狀態(tài)，阻礙XO的鉬蝶呤與底物結(jié)合，同時對氧化及還原形式的XO均有顯著的抑制作用，從而降低UA水平[12]。由于這種結(jié)合并不依賴鉬原子的氧化還原狀態(tài)，因此能夠形成較穩(wěn)定的氧化還原狀態(tài)，也不會因為鉬蝶呤的自動氧化失去作用，可取得更理想的治療效果。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者UA水平明顯低于對照組，目標(biāo)UA水平達標(biāo)率、總有效率明顯高于對照組，上述差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；表明非布司他的療效優(yōu)于別嘌醇。

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎主要因炎性因子的成熟和釋放而急性發(fā)作，白細胞介素1β(IL-1β)在其中發(fā)揮了重要作用[13]。尿酸鹽結(jié)晶體(MSU)是外源危險相關(guān)分子模式的配體和炎性體活化劑，通過配體介導(dǎo)的活性氧(ROS)途徑而生成ROS，一旦ROS生成就會激活NALP3炎性體通路，MSU被NALP3識別后，就會激活炎性體信號通路，釋放出大量IL-1β，引起級聯(lián)反應(yīng)[14-15]。因此，NALP3炎性體在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的形成中發(fā)揮了重要作用。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者NALP3炎性體水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；表明非布司他通過降低NALP3炎性體水平，可顯著改善痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作時的疼痛癥狀，從而提高療效。

綜上所述，非布司他治療慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效顯著，可降低患者UA、NALP3炎性體水平，改善患者急性期發(fā)作癥狀。