余丹楓　周格知　童民鋒

[摘要] 目的 研究鹽酸法舒地爾對于動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aSAH）患者介入栓塞治療后Rho-激酶的調(diào)控及腦血管痙攣的預(yù)防作用。 方法 收錄我院于2010年6月～2016年5月aSAH患者43例，均行介入栓塞治療處理動脈瘤，術(shù)后分別應(yīng)用鹽酸法舒地爾或尼莫地平進(jìn)行SAH后腦血管痙攣的預(yù)防治療，測定不同時間段腦脊液Rho-激酶mRNA含量及相應(yīng)時間段大腦中動脈平均流速，分析鹽酸法舒地爾對于不同病程aSAH后Rho-激酶的調(diào)控和對腦血管痙攣的預(yù)防作用。 結(jié)果 鹽酸法舒地爾組及尼莫地平組在治療14 d后GCS評分均有顯著改善，兩組病例Rho-激酶在SAH后1周內(nèi)均逐漸升高，在第2周下降，相比尼莫地平組，鹽酸法舒地爾組在第3、7和14天Rho-激酶的濃度更低（P<0.05），且在相同時間點(diǎn)，鹽酸法舒地爾組能夠更有效降低大腦中動脈流速（P<0.05）。 結(jié)論 Rho-激酶在aSAH后1周內(nèi)逐漸升高，在第2周下降，鹽酸法舒地爾能夠有效的抑制aSAH后Rho-激酶的表達(dá)，降低Rho-激酶在腦脊液中的濃度，從而降低相應(yīng)時間段的大腦中動脈平均流速，其對腦血管痙攣的預(yù)防效果優(yōu)于尼莫地平。

[關(guān)鍵詞] 動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血；介入栓塞；Rho-激酶；腦血管痙攣；鹽酸法舒地爾；尼莫地平

[中圖分類號] R743.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）20-0013-05

Study on regulation of fasudil hydrochloride in Rho-kinase after interventional embolization of aneurysm subarachnoid hemorrhage and its relationship with cerebral vasospasm

YU Danfeng ZHOU Gezhi TONG Minfeng CHEN Junliang LI Zhengyang YU Kaijie YUAN Jianlie

Jinhua Central Hospital in Zhejiang Province， Jinhua 321000， China

[Abstract] Objective To study the regulation of fasudil hydrochloride on Rho-kinase after interventional embolization of aneurysm subarachnoid hemorrhage and its preventive effect on cerebral vasospasm. Methods 43 patients with aSAH in our hospital from June 2010 to May 2016 were enrolled in this study. All patients underwent embolization to treat aneurysms. Patients were treated with fasudil hydrochloride or nimodipine after surgery for the prevention and treatment of cerebral vasospasm after SAH. The levels of Rho-kinase mRNA in cerebrospinal fluid and the average velocity of middle cerebral artery were measured at different time points. The effect of fasudil hydrochloride on the regulation of Rho-kinases and the prevention on cerebral vasospasm after aSAH with different courses of disease was analyzed. Results GCS scores of fasudil hydrochloride group and nimodipine group were significantly improved after 14 days of treatment. Rho-kinases in both groups increased gradually in the first week after SAH and decreased in the second week.The concentration of Rho-kinases in fasudil hydrochloride group on day 3， 7 and 14 was lower than that of the nimodipine group（P<0.05）. At the same time point， the fasudil hydrochloride group was more effective in reduce middle cerebral artery velocity（P<0.05）. Conclusion Rho-kinases gradually increase within 1 week after aSAH and decrease at the second week. Fasudil hydrochloride can effectively inhibit the expression of Rho-kinase after aSAH and decrease the concentration of Rho-kinase in cerebrospinal fluid and thus reduce the median cerebral artery velocity at the corresponding time， which is superior to nimodipine in the prevention of cerebral vasospasm.

[Key words] Aneurysmal subarachnoid hemorrhage； Interventional embolism； Rho-kinase； Cerebrovascular spasm； Fasudil hydrochloride； Nimodipine

蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）是神經(jīng)外科常見病，根據(jù)病因可分為創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血（tSAH）和自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血（sSAH）。其中動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（占70%～80%）是自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血的主要病因。腦血管痙攣（CVS）是指蛛網(wǎng)膜下腔出血后大腦底部大容量動脈管腔的遲發(fā)性縮窄，作為蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，可引起彌漫性腦水腫和遲發(fā)性缺血性神經(jīng)損傷，是SAH 致死和致殘的首要原因[1]。因?yàn)镾AH后腦血管痙攣的嚴(yán)重性和高發(fā)生率，其始終是SAH治療中的重中之重，除了常規(guī)的3H治療，目前臨床當(dāng)中最常用的藥物是尼莫地平，臨床研究證實(shí)其作為鈣離子通道阻滯劑，有緩解腦血管痙攣的作用，經(jīng)顱多普勒超聲也證實(shí)其能改善SAH后腦血流[2]，但是腦血管造影并未能顯示出其明顯緩解血管痙攣的作用[3]。鹽酸法舒地爾是一種新型的鈣離子拮抗劑，目前也被廣泛應(yīng)用于臨床對于SAH后腦血管痙攣的預(yù)防，不同于尼莫地平，其不僅能抑制細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子的活動，還能通過抑制Rho-激酶產(chǎn)生達(dá)到擴(kuò)血管作用[4]。目前對于Rho-激酶抑制劑-鹽酸法舒地爾對于動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血介入栓塞后不同病程Rho-激酶的調(diào)控及其對CVS的預(yù)防作用的研究較少。本研究通過術(shù)后分別應(yīng)用鹽酸法舒地爾（鹽酸法舒地爾組）及尼莫地平（尼莫地平組）預(yù)防SAH后CVS的發(fā)生，通過對比兩組患者不同時間段的腦脊液Rho-激酶的含量，分析鹽酸法舒地爾對于Rho-激酶的調(diào)控作用，同時應(yīng)用顱內(nèi)多普勒超聲對不同時間段大腦中動脈（MCA）平均血流速度（MCA-Vm）進(jìn)行測量來判斷腦血管痙攣程度，試圖說明鹽酸法舒地爾對不同病程動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后Rho-激酶調(diào)控與腦血管痙攣的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收錄我院于2010年6月～2016年5月確診動脈瘤性SAH患者共計(jì)43例，其中使用尼莫地平18例，使用鹽酸法舒地爾25例。

1.2 入組條件

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）頭顱CT和腦血管造影明確顱內(nèi)動脈瘤破裂伴蛛網(wǎng)膜下腔出血；（2）行單純介入栓塞治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）Hunt-Hess分級為V級患者；（2）動脈瘤大小>2.5 cm；（3）治療期間同時使用尼莫地平及鹽酸法舒地爾；（4）術(shù)中使用支架；（5）應(yīng)用抗血小板藥物；（6）應(yīng)用血栓素抑制劑；（7）年齡在80歲以上患者；（8）伴有其他嚴(yán)重的器質(zhì)性疾病。

1.3 治療方案

患者入院后均行常規(guī)規(guī)范化治療，單純介入栓塞處理顱內(nèi)動脈瘤，術(shù)后給予高血壓、高血容量、血液稀釋的“3H”治療、止血、脫水、補(bǔ)液、營養(yǎng)神經(jīng)、維持電解質(zhì)平衡等對癥支持治療。尼莫地平組使用尼莫地平10 mg Q8H（拜耳仙靈醫(yī)藥保健公司 50 mL/10 mg，國藥準(zhǔn)字J20100002）微泵靜脈維持，鹽酸法舒地爾組以鹽酸法舒地爾30 mg（天津紅日藥業(yè)股份有限公司，2 mL/30 mg，國藥準(zhǔn)字 H20040356）鹽水稀釋后每天2次靜脈滴注，均常規(guī)使用14 d。

1.4 檢測指標(biāo)

記錄并統(tǒng)計(jì)患者入院時的Hunt-Hess分級（蛛網(wǎng)膜下腔出血的臨床表現(xiàn)分級評分：Ⅰ級為無癥狀或輕微頭痛及輕度頸強(qiáng)直；Ⅱ級為中重度頭痛，頸強(qiáng)直，除有顱神經(jīng)麻痹外，無其他神經(jīng)功能缺失；Ⅲ級為倦睡，意識模糊，或輕微的灶性神經(jīng)功能缺失；Ⅳ級為木僵，中或重度偏側(cè)不全麻痹，可能有早期的去腦強(qiáng)直及植物神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙）、CT-Fisher分級（蛛網(wǎng)膜下腔出血CT表現(xiàn)分級評分：Ⅰ級為無明顯蛛網(wǎng)膜下腔出血；Ⅱ級為廣泛蛛網(wǎng)膜下腔出血，無血凝塊；Ⅲ級為蛛網(wǎng)膜下腔有血凝塊或垂直層血腫>1 mm厚；Ⅳ級為腦內(nèi)或腦室內(nèi)血腫）和GCS評分（昏迷指數(shù)評分：根據(jù)患者睜眼反應(yīng)、言語反應(yīng)和肢體反應(yīng)進(jìn)行評分，輕度昏迷為13～14分，中度昏迷為9～12分，重度昏迷為3～8分），治療14 d后的GCS評分，通過留取住院病人出血后1、3、7及14 d的腦脊液，測定腦脊液中Rho-激酶mRNA的濃度，同時使用TCD診斷儀測定對應(yīng)時間的MCA平均血流速度（MCA-Vm），評估腦血管痙攣情況[5，6]，通過對比兩組患者不同病程時期的相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，對Rho-激酶抑制劑-鹽酸法舒地爾對SAH后CVS的作用關(guān)系進(jìn)行對比分析。

1.5 測量方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 TCD診斷儀對腦血管痙攣的測定 用2 MHz脈沖探頭通過顳窗測取雙側(cè)大腦中動脈（MCA）的平均流速（Vm），動態(tài)評價(jià)不同時期蛛網(wǎng)膜下腔出血后引起腦血管血流動力學(xué)變化。

1.5.2 RT-PCR方法檢測Rho-激酶mRNA的表達(dá) 腦脊液離心后去上清液，用Trizol提取總RNA，紫外分光光度計(jì)檢測純度。反應(yīng)分2步進(jìn)行：取5 L總RNA，在M-MLV逆轉(zhuǎn)錄酶作用下合成CDNA；再取5 L逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物進(jìn)行PCR擴(kuò)增反應(yīng)。PCR產(chǎn)物經(jīng)2%瓊脂糖凝膠電泳分離，紫外透射反射儀觀察擴(kuò)增產(chǎn)物的大小及亮度并攝影。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本實(shí)驗(yàn)采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用方差分析和t檢驗(yàn)，P<0.05為有顯著差異。

2結(jié)果

2.1 不同組別aSAH整體臨床療效比較

根據(jù)患者介入栓塞術(shù)后使用藥物分為鹽酸法舒地爾組和尼莫地平組，入院時各組患者之間Hunt-Hess分級、CT-Fisher分級組成基本相同，且入院時各組患者之間GCS評分無顯著差異，在治療14 d后GCS評分均有顯著改善，兩組之間治療后GCS評分無顯著差異（表1、2）。同時鹽酸法舒地爾組對比尼莫地平組治療后GCS評分改善分?jǐn)?shù)均無顯著差異（表2）。

2.2 aSAH后鹽酸法舒地爾對Rho-激酶的調(diào)控

通過檢測尼莫地平組腦脊液Rho-激酶mRNA的含量可以發(fā)現(xiàn)其在aSAH后1周內(nèi)呈上升階段，在第2周開始下降，鹽酸法舒地爾組在第1天起始治療時腦脊液中檢測Rho-激酶mRNA的含量與尼莫地平組無明顯差異，但在后續(xù)第3天、第7天及第14天的測定中，可以發(fā)現(xiàn)鹽酸法舒地爾組腦脊液中Rho-激酶mRNA的含量均較尼莫地平組低，且兩組之間均存在顯著差異，說明鹽酸法舒地爾能夠很好的透過血腦屏障抑制SAH后Rho-激酶的產(chǎn)生（表3）。

2.3 Rho-激酶對SAH后腦血管痙攣的調(diào)控

通過TCD測定大腦中動脈的平均流速并進(jìn)行分析，可見MCA-Vm在SAH后第1天處于正常水平，且兩組患者M(jìn)CA-Vm在初始階段相當(dāng)，無明顯差異，MCA-Vm在第3天及第7天較高，說明第3天及第7天是腦血管痙攣的高峰期，MCA-Vm在第14天恢復(fù)到基礎(chǔ)水平，兩種藥物均能有效的控制SAH后MCA-Vm的升高，預(yù)防腦血管痙攣的發(fā)生，其中鹽酸法舒地爾組在第3天、第7天和第14天的大腦中動脈流速較尼莫地平組有明顯改善（P<0.001）（表4）。同時結(jié)合表3可發(fā)現(xiàn)第3天、第7天和第14天，鹽酸法舒地爾組Rho-激酶mRNA含量較尼莫地平組均有顯著性減少，在相應(yīng)時間段鹽酸法舒地爾組MCA-Vm流速較尼莫地平組也有顯著降低，可見Rho-激酶參與SAH后腦血管痙攣的發(fā)生且發(fā)揮了重要作用。由此可見兩種藥物均能有效的預(yù)防SAH后腦血管痙攣的發(fā)生，但是相對于尼莫地平，鹽酸法舒地爾可以通過降低Rho-激酶的表達(dá)取得更好的CVS預(yù)防效果（表 3、4）。

3討論

動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血是致殘、致死率很高的急性出血性腦血管病。其原發(fā)病的治療主要包括開顱動脈瘤夾閉和介入治療。相比于開顱手術(shù)，介入治療創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少等優(yōu)勢使得其在動脈瘤的治療中越來越普遍。彈簧圈栓塞介入治療通過填塞動脈瘤腔，繼而在瘤腔內(nèi)形成血栓堵塞動脈瘤腔來達(dá)到治療動脈瘤的效果。但是破裂動脈瘤引起的蛛網(wǎng)膜下腔出血會繼發(fā)腦血管痙攣，引起繼發(fā)的缺血性腦損傷，因此介入栓塞術(shù)后的藥物治療預(yù)防腦血管痙攣的發(fā)生同樣重要[7]。

1951年，Ecker首次通過腦血管造影證實(shí)了蛛網(wǎng)膜下腔出血后可以繼發(fā)彌漫性或局限性的腦血管痙攣[7]，腦血管痙攣是血管的持續(xù)收縮狀態(tài)，以意識障礙為首發(fā)體征，一旦發(fā)生，往往難于逆轉(zhuǎn)，甚至?xí)霈F(xiàn)局部運(yùn)動及語言障礙、腦梗死等，CVS一般在SAH后 4～10 d達(dá)到高峰[8]，本次實(shí)驗(yàn)在第3天及第7天時測得大腦中動脈流速最高，說明相應(yīng)時間段腦血管痙攣程度最重，與文獻(xiàn)報(bào)道基本相仿。腦血管痙攣的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）癥狀經(jīng)治療或休息好轉(zhuǎn)后出現(xiàn)惡化或進(jìn)行性加重，伴發(fā)熱、血象升高但無感染跡象；（2）出現(xiàn)頭痛、嘔吐等顱內(nèi)壓升高癥狀；（3）意識障礙呈波動性變化或進(jìn)行性加重；（4）出現(xiàn)偏癱、失認(rèn)、失語等神經(jīng)系統(tǒng)定位體征；（5）DSA或CTA和MRA檢查提示CVS；（6）經(jīng)顱多普勒（TCD）顯示大腦中動脈（MCA）血流速度≥120 cm/s。對符合上述標(biāo)準(zhǔn)之一或多項(xiàng)，排除再出血、顱內(nèi)血腫、腦積水、電解質(zhì)紊亂等，且癥狀發(fā)生在出血后2～21 d內(nèi)。本研究主要通過TCD測定大腦中動脈的血流速度作為定量指標(biāo)，評估aSAH后兩種藥物對腦血管痙攣的預(yù)防作用。

SAH后腦血管痙攣的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，累積的研究表明其是一個多因素、多步驟的復(fù)雜的病理過程，但目前研究表明其最后共同途徑是血管平滑肌細(xì)胞的鈣離子內(nèi)流和細(xì)胞內(nèi)鈣庫中Ca2+釋放從而導(dǎo)致 Ca2+超載[9]。研究和臨床實(shí)驗(yàn)表明鈣離子拮抗劑可以和動脈壁的特定受體結(jié)合，從而阻斷鈣離子進(jìn)入神經(jīng)元細(xì)胞胞漿，避免胞內(nèi)游離鈣離子升高，從而起到對腦細(xì)胞的保護(hù)作用；同時鈣離子拮抗劑還可以通過抑制血管平滑肌收縮，降低血管通透性，緩解CVS及其繼發(fā)的腦水腫。

尼莫地平為第二代雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑，是目前脂溶性最高的鈣離子拮抗劑，此高親脂性決定了其易透過血腦屏障，在顱內(nèi)達(dá)到較好的藥物濃度，同時雙氫吡啶環(huán)使其對血管平滑肌有高度選擇性[10]。尼莫地平一方面阻斷血管平滑肌細(xì)胞膜上L型電壓門控性Ca2+通道，從而抑制Ca2+內(nèi)流，避免細(xì)胞內(nèi)鈣離子升高過載，另一方面刺激Ca2+-ATP酶活性，既能促進(jìn)胞漿內(nèi)鈣的排除，也能增強(qiáng)線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等鈣庫的攝取和儲存鈣的作用，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，使之保持正常的生理功能。除了拮抗鈣離子，尼莫地平還可抑制血小板和白細(xì)胞聚集，降低紅細(xì)胞剛性和血液粘滯性，防止血小板聚集后釋放5-HT、花生四烯酸等血管活性物質(zhì)，減少腦血管痙攣的發(fā)生。同時尼莫地平還可以通過抑制SAH誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡從而改善SAH的臨床預(yù)后[11]。

本次課題研究也證實(shí)尼莫地平對于SAH后腦血管痙攣的預(yù)防的有效性和安全性，無論是在SAH后初期、高峰期還是后期，尼莫地平均能有效地控制MCA-Vm于一個較低的水平，說明其對SAH后腦血管痙攣的預(yù)防作用還是明確的。

最近研究表明，在人和動物SAH后Rho -激酶的升高可通過不依賴Ca2+的方式參與血管平滑肌細(xì)胞異常收縮，在 CVS 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。目前的研究表明Rho-激酶與很多細(xì)胞活動有關(guān)，Rho-激酶的激活，可參與調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架的組裝、細(xì)胞粘附、細(xì)胞移動、平滑肌收縮和基因表達(dá)[12]。SAH 后，血液中致痙攣物質(zhì)可激活細(xì)胞表面受體，進(jìn)而使Rho A與細(xì)胞膜上的GTP結(jié)合，激活 Rho-激酶，后者可直接磷酸化 MLC來抑制 MLCP，使其失活，從而使平滑肌對恒定的鈣離子濃度的敏感性增加，產(chǎn)生Ca2+敏感性，導(dǎo)致MLC磷酸化水平升高和平滑肌細(xì)胞收縮增強(qiáng)，從而導(dǎo)致SAH后腦血管痙攣的發(fā)生[13，14]。血紅蛋白（OxyHb）和ET-1是目前已知 SAH最明確的兩種致痙攣物質(zhì)。

鹽酸法舒地爾作為目前唯一上市的Rho-激酶抑制劑，在靜脈內(nèi)應(yīng)用時能夠抑制Rho-激酶活性，減輕血管內(nèi)膜損傷，有效防止SAH后CVS的發(fā)生[15，16]。鹽酸法舒地爾是一種新型異喹啉磺胺衍生物，具有明顯的血管擴(kuò)張作用。其制劑為水溶液，對光照相對穩(wěn)定。鹽酸法舒地爾在人體內(nèi)代謝較快，消除半衰期為16 min。其代謝產(chǎn)物羥基異喹啉，也具有血管舒張作用。鹽酸法舒地爾給藥后24 h以原型及代謝產(chǎn)物的形式由尿排泄[17]。

鹽酸法舒地爾不是單純的鈣離子拮抗劑，其不僅能抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子活動，還能作用于蛋白激酶C、內(nèi)皮素等蛋白激酶的關(guān)鍵部位，抑制血管平滑肌收縮最終階段肌球蛋白輕鏈磷酸化和自由基的產(chǎn)生，使已經(jīng)痙攣的血管平滑肌松弛起到擴(kuò)張血管的作用。同時可增加內(nèi)皮細(xì)胞NO合成酶的表達(dá)，預(yù)防缺血后再灌注損傷，減少神經(jīng)功能缺失，減小缺血灶體積[18]，馬景鑑等[19]臨床試驗(yàn)也證實(shí)了其有效性。鹽酸法舒地爾不僅能預(yù)防SAH后CVS的發(fā)生，其還能修復(fù)缺氧導(dǎo)致的腦損傷和改善缺血性疾病引起的神經(jīng)功能恢復(fù)[20，21]。因此其不僅能夠預(yù)防SAH后腦血管痙攣的發(fā)生，其對腦血管痙攣也有一定的治療效果。

通過本研究可以發(fā)現(xiàn)相對于尼莫地平，鹽酸法舒地爾作為Rho-激酶抑制劑能夠有效預(yù)防aSAH介入治療后Rho-激酶在蛛網(wǎng)膜下腔的生成和集聚，使其一直保持在SAH剛發(fā)生時的水平，從而緩解Rho-激酶升高促進(jìn)SAH后CVS的發(fā)生。同時通過對比尼莫地平組對不同階段大腦中動脈平均流速，也證實(shí)了鹽酸法舒地爾能夠更加有效地改善aSAH后大腦中大動脈的痙攣程度，其對aSAH介入栓塞治療后CVS的發(fā)生預(yù)防效果更佳。

4結(jié)論

Rho-激酶在動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血介入治療后1周內(nèi)表達(dá)均逐漸升高，隨后均在第2周下降，與aSAH后CVS的高峰基本吻合，說明其參與aSAH后腦血管痙攣的發(fā)生，研究表明相對于尼莫地平，鹽酸法舒地爾能夠更有效地抑制aSAH后Rho-激酶的升高，從而能夠更有效地預(yù)防腦血管痙攣的發(fā)生。

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（收稿日期：2018-01-02）