李貴森

糖尿病的發(fā)病率逐年增加，我國(guó)終末期腎病患者中糖尿病腎病(DKD)的比例也持續(xù)上升，尋找延緩DKD進(jìn)展的藥物一直是目前的研究熱點(diǎn)。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑是近年來(lái)新型的降糖藥物，研究發(fā)現(xiàn)它們除了能夠有效降低血糖外，對(duì)DKD還有保護(hù)作用。

腎臟在調(diào)節(jié)人體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面起重要作用，血液中的葡萄糖經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，在近端腎小管通過(guò)SGLT-2轉(zhuǎn)運(yùn)重吸收入血?；继悄虿r(shí)，血糖升高，腎臟濾過(guò)葡萄糖明顯增加，會(huì)刺激近端腎小管SGLT-2表達(dá)升高，導(dǎo)致葡萄糖重吸收增加，進(jìn)一步升高血糖。SGLT-2抑制劑降低腎糖閾，減少腎小管對(duì)葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，從而降低糖尿病患者的血糖。在抑制SGLT-2時(shí)，腎臟SGLT-1可完成40%～50%的葡萄糖重吸收，因此患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)并不大。

此類藥物還有一些降糖以外的優(yōu)點(diǎn)(表1)。SGLT-2抑制劑心血管保護(hù)效應(yīng)是其最大的亮點(diǎn)之一，2型糖尿病患者恩格列凈心血管結(jié)局事件試驗(yàn)(EMPA-REG)證實(shí)恩格列凈可明顯降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，卡格列凈心血管評(píng)估研究(CANVAS)及腎臟評(píng)估研究(CANVAS-R)也發(fā)現(xiàn)卡格列凈可降低糖尿病患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)14%。這兩個(gè)研究分別涉及到糖尿病患者主要心血管事件的一級(jí)預(yù)防和二預(yù)防，都表現(xiàn)出良好的心臟保護(hù)效應(yīng)。同時(shí)，這兩個(gè)研究結(jié)果初步顯示，對(duì)于不同人種，上述兩種藥物反應(yīng)有差別，黑人更利于用卡格列凈，而亞洲人更易從恩格列凈獲益。

表1 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑的優(yōu)點(diǎn)與缺點(diǎn)

目前已上市的SGLT-2抑制劑有卡格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈、伊格列凈、托格列凈、魯格列凈、埃格列凈等。達(dá)格列凈2017年3月在中國(guó)獲批上市，同年卡格列凈和恩格列凈也獲批。但由于國(guó)內(nèi)上市的時(shí)間較短，因此臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)還有限。

SGLT-2抑制劑可從多種機(jī)制發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，包括減輕葡萄糖毒性，減輕腎臟炎癥，降低腎小球內(nèi)壓和腎臟高濾過(guò)等，從而使DKD患者尿白蛋白下降，腎功能得到保護(hù)。對(duì)于DKD患者的腎功能，其估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)在使用SGLT-2抑制劑早期出現(xiàn)劑量依賴性短暫下降，但數(shù)周后恢復(fù)到基線水平并表現(xiàn)出腎功能保護(hù)效應(yīng)，可降低血清肌酐倍增，透析或移植以及腎病致死亡的復(fù)合終點(diǎn)事件?？ǜ窳袃?00 mg較100 mg降低尿白蛋白更顯著，但隨訪2年的數(shù)據(jù)顯示，100 mg對(duì)eGFR保護(hù)更有利。

對(duì)于腎功能損害患者，由于腎功能下降后，該藥物作用下降，同時(shí)腎臟相關(guān)的不良事件增加，因此，多種藥物的說(shuō)明書(shū)均推薦eGFR≥60 ml/(min·1.73m2)時(shí)，不需要調(diào)整劑量；30 ml/(min·1.73m2)≤eGFR<60 ml/(min·1.73m2)時(shí)，不推薦使用；eGFR<30 ml/(min·1.73m2)、終末期腎病或需要透析時(shí)，禁忌使用。在老年患者，發(fā)生血容量不足、急性腎損害和慢性腎功能衰竭進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加。

SGLT-2抑制劑增加急性腎功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)的問(wèn)題，也是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)之一。這一類藥物早期有升高血清肌酐的作用，但隨著時(shí)間延長(zhǎng)，則表現(xiàn)出腎功能保護(hù)作用。近期有研究對(duì)已經(jīng)發(fā)表的臨床試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示這類藥并不增加急性腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。但需要注意的是，老年患者急性腎功能衰竭可能風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。

總之，SGLT-2由于其心臟和腎臟保護(hù)效應(yīng)，目前已經(jīng)成為DKD治療中最有前景的藥物之一，還需要我們?cè)谂R床應(yīng)用中積累更多的經(jīng)驗(yàn)。