梁丹丹 曾彩虹

病例摘要

病史62歲男性患者，因“水腫、發(fā)現(xiàn)蛋白尿1月余”于2017-07-04入院。

患者2017年5月無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢凹陷性水腫，外院查尿蛋白+++，隱血+++，血清白蛋白(Alb)28 g/L，血清肌酐(SCr) 143.2 μmol/L，血紅蛋白(Hb)84 g/L，予降壓、降脂等治療。6月26日復(fù)查SCr升至306.7 μmol/L。7月1日南京總醫(yī)院國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心門診查尿蛋白14.45 g/24h，尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)345.1 個(gè)/μl，混合型，Alb 33.40 g/L，球蛋白23.8 g/L，SCr 216.6 μmol/L，Hb 90 g/L，為進(jìn)一步檢查及治療入院。病程中患者無皮疹、關(guān)節(jié)痛、腹痛等，目前精神尚可，食欲、睡眠、大便及排尿正常。病程中無發(fā)熱、骨痛、關(guān)節(jié)痛等。自起病來精神、體力、食欲、睡眠正常，近2年體重下降10余斤，大便正常，尿量偏少。

既往史高血壓病史2年，血壓最高220/120 mmHg，長(zhǎng)期服用氨氯地平片降壓，血壓控制在150～160/80～90 mmHg。2017年3月雙下肢皮膚散在丘疹，伴瘙癢，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“銀屑病”。否認(rèn)肝炎、結(jié)核、瘧疾等傳染病史。否認(rèn)手術(shù)史、外傷史、輸血史、食物、藥物過敏史，預(yù)防接種史不詳。

個(gè)人史、婚育史、家族史無特殊。

體格檢查體溫36.3℃，脈搏77次/min，呼吸16次/min，血壓185/90 mmHg，體質(zhì)量指數(shù)25.6 kg/m2；神清，查體合作。四肢皮膚色素沉著，散在紅色丘疹、斑塊，伴瘙癢。全身淺表淋巴結(jié)無腫大。咽不紅，扁桃體不大。心、肺、腹部未見明顯異常，雙下肢無水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查

血常規(guī) Hb 84 g/L，RBC 2.99×1012/L，平均紅細(xì)胞容積84.6 fL，平均紅細(xì)胞血紅蛋白量28.1 pg，平均血紅蛋白濃度332 g/L，WBC 7.3×109/L，PLT 330×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞1.63%，紅細(xì)胞碎片1%～2%。

尿液 尿蛋白定量9.69 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞414.4 個(gè)/μl，混合型，白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.6 個(gè)/μl；尿C3 70.17 mg/L(正常值≤2.76 mg/L)，α2-巨球蛋白18.90 mg/L(正常值≤2.87 mg/L)，RBP 23.4 mg/L(正常值<0.5 mg/L)，Lyso<0.5 mg/L，NAG 51.6 U/(g·Cr)[正常值≤16.5 U/(g·Cr)]，禁飲13h尿滲量 383.00 mOsm/(kg·H2O)，尿本周蛋白陰性。

血生化 Alb 25.2 g/L，球蛋白17.2 g/L，尿素氮 28.20 mmol/L，SCr 183.9 μmol/L，尿酸418 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶6 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶14 U/L，總膽固醇2.15 mmol/L，三酰甘油5.13 mmol/L，鈉138.6 mmol/L，鉀3.81 mmol/L，氯104.8 mmol/L，總二氧化碳23 mmol/L，鈣1.83 mmol/L，磷1.39 mmol/L。

其他 IgG 10.3 g/L，IgA 1.34 g/L，IgM 1.14 g/L，IgE>1 000 IU/ml，ASO正常、RF陰性，補(bǔ)體C3 0.662 g/L，補(bǔ)體C4 0.290 g/L。抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體譜陰性。血免疫固定電泳見κ型Ig G單克隆免疫球蛋白條帶。血游離κ輕鏈165.6 mg/L，游離λ輕鏈49 mg/L，κ/λ 3.38(正常值0.37～3.1)。HbA1c 6.1%。傳染病四項(xiàng)均陰性。直接、間接Coomb’s試驗(yàn)陰性。C3腎炎因子陰性、補(bǔ)體H因子正常，抗H因子抗體陰性。血免疫球蛋白冷沉淀(IgG、IgM)和VEGF 正常。腫瘤標(biāo)志物基本正常，β2微球蛋白6.63 mg/L。甲狀腺功能基本正常，甲狀腺相關(guān)抗體陰性。

影像學(xué)檢查雙腎B超：左腎118 mm×43 mm×59 mm，右腎126 mm×57 mm×63 mm，雙腎皮質(zhì)回聲稍增強(qiáng)。心電圖示左心室高電壓。心臟超聲示左房左室大；左室舒張功能減低；輕度主動(dòng)脈瓣反流；中度二尖瓣反流；極少量心包積液；室間隔厚度11 mm，左心室內(nèi)徑56 mm，左室后壁厚度11 mm，LVEF:54%。胸部CT：兩肺上葉及右肺中葉小纖維硬結(jié)灶；右肺中葉小肺大泡，兩肺下葉少許機(jī)化性炎癥；右側(cè)胸膜局限增厚，心包少量積液；主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈硬化。腹部CT：升結(jié)腸、橫結(jié)腸腸壁稍增厚、周圍滲出，炎性腸病可能；盆腔少量積液。X線： 頭顱骨未見明顯異常。骨盆未見明顯異常。甲狀腺：甲狀腺右葉囊性結(jié)節(jié)，TI-RADS超聲分級(jí)2級(jí)。雙側(cè)甲狀腺低回聲團(tuán)塊，TI-RADS超聲分級(jí)3級(jí)，雙側(cè)甲狀旁腺區(qū)聲像圖未見占位。骨髓穿刺術(shù)示漿細(xì)胞占3.5%?！坝吟暮笊霞惫撬杌顧z示骨髓增生減低，伴少許散在漿樣細(xì)胞。眼底檢查示雙眼高血壓視網(wǎng)膜病變(黃斑區(qū)中心凹反光消失、視網(wǎng)膜出血、1級(jí)動(dòng)脈硬化)。

腎活檢

光鏡 皮質(zhì)、皮髓質(zhì)腎組織各1條。34個(gè)腎小球中10個(gè)球性廢棄，6個(gè)節(jié)段硬化。余腎小球正切體積增大，系膜區(qū)重度增寬，較多袢內(nèi)皮細(xì)胞增殖伴單個(gè)核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，部分袢腔堵塞、開放欠佳(圖1A)，數(shù)處袢腔內(nèi)見“栓子”，節(jié)段外周袢與囊壁黏連，囊壁增厚、分層。PASM-Masson：腎小球系膜區(qū)、內(nèi)皮下節(jié)段嗜復(fù)紅物沉積，節(jié)段外周袢分層(圖1B)。腎小管間質(zhì)中度急性病變伴輕度慢性病變，多灶性腎小管上皮細(xì)胞扁平、刷狀緣脫落，灶性腎小管萎縮、基膜增厚，間質(zhì)灶性增寬、纖維化+，灶性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，以單個(gè)核細(xì)胞為主。小葉間動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，小動(dòng)脈節(jié)段透明變性，偶見小動(dòng)脈狹窄、閉鎖。

免疫熒光 冰凍切片熒光染色示IgG、IgA、IgM、C3、C1q、Fibrin均陰性。石蠟切片復(fù)染IgG染色仍陰性。石蠟切片熒光染色κ 輕鏈局灶、節(jié)段分布于外周袢及袢腔。λ輕鏈陰性(圖1C、D)。

電鏡 未見腎小球。間質(zhì)纖維化，散在炎細(xì)胞浸潤(rùn)。灶性腎小管萎縮、基膜增厚，未萎縮腎小管基膜外側(cè)緣未見明確電子致密物分布。取石蠟組織重新處理，觀察的腎小球見節(jié)段基膜內(nèi)皮下微管狀結(jié)構(gòu)，部分呈平行排列，外徑14～22 nm，內(nèi)徑4～8 nm(圖1E、F)。

免疫組化 腎組織CD68染色示腎小球平均細(xì)胞數(shù)目為28.9個(gè)/球，間質(zhì)平均細(xì)胞數(shù)目為264 個(gè)/mm2。

其他 腎組織剛果紅染色未見陽(yáng)性。皮膚脂肪組織剛果紅染色未見陽(yáng)性。免疫熒光染色示κ輕鏈、λ輕鏈均為陰性。

小結(jié)：伴微管狀κ輕鏈沉積的增生性腎小球腎炎。

圖1 A：腎小球呈膜增生性病變，系膜區(qū)中～重度增寬，系膜細(xì)胞增生，基質(zhì)增多，袢腔內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞增殖伴單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)致袢腔堵塞(PAS，×400)；B：腎小球毛細(xì)血管袢局灶內(nèi)皮下、袢腔內(nèi)見較多嗜復(fù)紅物沉積，外周袢“雙軌”形成(PASM-Masson，×600)；C：κ 輕鏈局灶、節(jié)段分布于腎小球血管袢及袢腔,腎小管基膜陰性(IF，×400)；D：腎小球、腎小管基膜λ輕鏈均陰性(IF，×400)；E：腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下大量微管狀結(jié)構(gòu)，部分呈平行排列(EM)；F：高倍鏡下觀察腎小球內(nèi)皮下微管外徑14～22 nm，內(nèi)徑4～8 nm(EM)

討 論

該例患者中年男性，水腫起病，腎臟損害表現(xiàn)為大量蛋白尿、鏡下血尿，伴低蛋白血癥、急性腎損傷、高血壓等，腎外表現(xiàn)有貧血、體重下降。血免疫固定電泳示κ型IgG單克隆免疫球蛋白條帶。腎活檢病理光鏡示腎小球膜增生性病變，免疫熒光示腎小球κ 輕鏈局灶陽(yáng)性，電鏡下見腎小球毛細(xì)血管袢基膜內(nèi)皮下微管狀超微結(jié)構(gòu)，部分呈平行排列，外徑約14～22 nm，內(nèi)徑4～8 nm。

綜合該患者臨床和腎活檢病理表現(xiàn)，血免疫固定電泳及腎組織染色均顯示出單克隆免疫球蛋白特征，需重點(diǎn)考慮“具有腎臟意義的單克隆丙種球蛋白病(MGRS)”。MGRS是2012年由國(guó)際腎臟和單克隆免疫球蛋白血癥研究組提出[1]，是指由于單克隆免疫球蛋白或其片段直接或間接損傷腎臟而導(dǎo)致的一系列疾病，同時(shí)需除外多發(fā)性骨髓瘤、B細(xì)胞惡性增殖性疾病等，包括淀粉樣變性、單克隆免疫球蛋白沉積病、Ⅰ型冷球蛋白血癥腎損害、伴單克隆免疫球蛋白沉積的增生性腎小球腎炎等。同時(shí)該例患者血中存在M蛋白，尚需鑒別POEMS綜合征，而從臨床來看該患者無多發(fā)性周圍神經(jīng)病、臟器腫大、內(nèi)分泌功能障礙和皮膚病變等，從病理來說，POEMS綜合征腎臟損害主要表現(xiàn)為腎小球系膜溶解性病變，該患者不符，因此該病可排除。此外，該患者剛果紅染色陰性可排除腎淀粉樣變性，故需主要鑒別以下幾種疾病。

單克隆免疫球蛋白沉積病該類疾病包括輕鏈沉積病、重鏈沉積病及輕重鏈沉積病，光鏡常表現(xiàn)為腎小球結(jié)節(jié)樣病變，腎小管基膜、包囊壁增厚及動(dòng)脈管壁沉積物，電鏡見泥沙狀電子致密物沿腎小球基膜內(nèi)側(cè)緣、包囊壁外側(cè)緣及腎小管基膜外側(cè)緣分布，而該患者僅僅腎小球受累，且未見典型的電鏡表現(xiàn)，因此不考慮此病。

冷球蛋白血癥腎損害該病光鏡亦可表現(xiàn)為腎小球膜增生性病變，通常伴袢腔內(nèi)大量單核細(xì)胞浸潤(rùn)以及PAS陽(yáng)性“栓子”。電鏡可見電子致密物分布于腎小球毛細(xì)血管袢基膜內(nèi)皮下及袢腔內(nèi)，半數(shù)以上病例可見特殊超微結(jié)構(gòu)，如微管、纖維絲、指紋樣結(jié)構(gòu)等，而該患者臨床查血冷球蛋白陰性，不符合該診斷。

結(jié)晶貯積性組織細(xì)胞病此病是由單克隆免疫球蛋白導(dǎo)致的一種相對(duì)罕見的并發(fā)癥。腎活檢病理光鏡表現(xiàn)為間質(zhì)組織細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)含嗜伊紅的輕鏈結(jié)晶包涵體，類似病變亦可同時(shí)出現(xiàn)在近端小管上皮細(xì)胞和足細(xì)胞[2-3]。此外，亦有文獻(xiàn)報(bào)道僅腎小球受累的組織細(xì)胞病，即袢腔內(nèi)較多CD68陽(yáng)性細(xì)胞，其胞質(zhì)內(nèi)見輕鏈結(jié)晶或含輕鏈的吞噬性溶酶體[4-6]。該患者腎小球內(nèi)雖見大量CD68陽(yáng)性的組織細(xì)胞，且部分細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)亦見嗜復(fù)紅顆粒，但電鏡下觀察這些沉積物主要分布于腎小球內(nèi)皮下及袢腔內(nèi)，與該病不符。

免疫管狀腎小球病和纖維性腎小球腎炎這兩種疾病光鏡可表現(xiàn)為腎小球膜增生性病變，通常腎小管間質(zhì)和血管無受累，免疫熒光示免疫球蛋白沉積，部分病例為單克隆免疫球蛋白，電鏡下觀察時(shí)高倍鏡下可見特殊超微結(jié)構(gòu)，纖維性腎小球腎炎表現(xiàn)為無分枝、無序排列的纖維絲結(jié)構(gòu)，直徑10～30 nm，與該病例不符；而免疫管狀腎小球病則表現(xiàn)為直徑30～60 nm的中空微管狀結(jié)構(gòu)，少數(shù)病例微管小至20 nm。目前尚無腎組織單一輕鏈致免疫管狀病的報(bào)道，僅見1例單一κ輕鏈所致的免疫管狀胃病的文獻(xiàn)報(bào)道，HE染色顯示胃黏膜固有層內(nèi)大量無定形的嗜伊紅物質(zhì)沉積，電鏡下觀察為直徑41～87 nm的微管狀結(jié)構(gòu)[7]。因此，與常見的免疫管狀腎小球病有所不同，該例患者僅見單一輕鏈沉積，而非完整的免疫球蛋白，同時(shí)微管狀結(jié)構(gòu)直徑略小，但該例是否為免疫管狀腎小球病的少見類型尚需更多病例去進(jìn)一步證實(shí)。

伴單克隆免疫球蛋白沉積的增生性腎小球腎炎該病光鏡多表現(xiàn)為腎小球膜增生性病變或毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變，少數(shù)表現(xiàn)為腎小球系膜增生性病變或膜性病變[8-10]。免疫熒光染色常見腎小球單克隆免疫球蛋白沉積，其中重鏈以γ3最多見。電鏡見腎小球毛細(xì)血管袢基膜內(nèi)皮下、系膜區(qū)沉積物，伴或不伴上皮側(cè)沉積物，多數(shù)情況下電子致密物無特殊超微結(jié)構(gòu)，但亦有文獻(xiàn)報(bào)道該類疾病可見特殊超微結(jié)構(gòu)[11-12]。此外，亦有單克隆IgA或IgM相關(guān)的增生性腎小球腎炎的報(bào)道[13-14]。僅輕鏈沉積的增生性腎小球腎炎報(bào)道并不多，且均為個(gè)案報(bào)道。Yun等[15]報(bào)道1例46歲女性臨床表現(xiàn)為腎病綜合征伴SCr升高，腎活檢光鏡示腎小球毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變，免疫熒光示λ輕鏈2+，電鏡示腎小球系膜區(qū)、內(nèi)皮下散在電子致密物沉積，該患者臨床給予硼替佐米聯(lián)合地塞米松化療3個(gè)周期，但治療效果差，很快進(jìn)展至終末期腎功能衰竭。Komatsuda等[16]報(bào)道1例39歲男性患者臨床表現(xiàn)為尿檢異常伴SCr升高，腎活檢光鏡示腎小球系膜增生性病變伴單克隆λ輕鏈沉積，電鏡示腎小球系膜區(qū)顆粒狀電子致密物沉積，未見特殊超微結(jié)構(gòu)及特殊沉積方式，該患者臨床給予血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療1年后隨訪腎功能穩(wěn)定。Kurita等[17]報(bào)道1例55歲多發(fā)性骨髓瘤患者臨床表現(xiàn)為少尿型急性腎功能不全，血免疫固定電泳見κ輕鏈單克隆條帶，血冷球蛋白陰性，腎活檢光鏡提示輕鏈型管型腎病，同時(shí)腎小球袢腔內(nèi)見大量κ輕鏈陽(yáng)性的“栓子”，腎小球基膜內(nèi)皮下亦見少量κ輕鏈沉積，該患者接受化療和腎臟替代治療2月后死亡。

該例患者腎臟病理表現(xiàn)為腎小球膜增生性病變伴κ輕鏈沉積，同時(shí)電鏡下尚見沉積物為大量微管狀結(jié)構(gòu)，最終診斷為伴微管狀κ輕鏈沉積的增生性腎小球腎炎。這些微管狀結(jié)構(gòu)是否確實(shí)由κ輕鏈所形成，可行免疫電鏡進(jìn)一步證實(shí)，遺憾的是該患者并未預(yù)留免疫電鏡組織。本中心曾報(bào)道1例增生性腎小球腎炎伴單克隆IgA λ沉積，其沉積物亦呈微管狀[18]。此外，目前已有單克隆免疫球蛋白血癥相關(guān)的血栓性微血管病(TMA)病例報(bào)道[19]，而TMA慢性期可表現(xiàn)為腎小球膜增生樣改變，該患者實(shí)驗(yàn)室檢查示外周血紅細(xì)胞碎片陽(yáng)性，這點(diǎn)支持TMA的可能性；但亦存在諸多疑問，比如盡管臨床存在貧血，而網(wǎng)織紅細(xì)胞水平并不高，并非溶血性貧血的典型表現(xiàn)，腎活檢亦存在不能由TMA解釋的病變，比如腎小球內(nèi)大量增殖浸潤(rùn)的細(xì)胞及內(nèi)皮下沉積物，因此該例不能簡(jiǎn)單歸因?yàn)門MA。該患者光鏡未見動(dòng)脈TMA病變，電鏡留取的組織未取到腎小球，未能全面觀察是否存在腎小球內(nèi)皮細(xì)胞病變，尚不能完全排除合并存在TMA可能。本例患者后續(xù)給予沙利度胺聯(lián)合地塞米松化療，隨訪8個(gè)月時(shí)復(fù)查SCr已降至89.3 μmol/L。

小結(jié)：僅輕鏈沉積的增生性腎小球腎炎相對(duì)罕見，光鏡可表現(xiàn)為腎小球系膜增生性病變、毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變及膜增生性病變，電鏡下可見顆粒狀電子致密物，亦可見輕鏈形成微管狀結(jié)構(gòu)。單純輕鏈與單克隆免疫球蛋白所致的增生性腎小球腎炎相比，其臨床特征及預(yù)后是否存在差別尚待進(jìn)一步研究。