李嫦嫦，董琳，夏永強(qiáng)，張海鄰，胡曉光，鄭仰明

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 兒童呼吸科，浙江 溫州 325027）

慢性咳嗽是指病程＞4周，以咳嗽為主要或唯一的臨床癥狀，且胸片未見明顯異常[1]。2013年修訂的中國兒童慢性咳嗽診斷與治療指南將遷延性細(xì)菌性支氣管炎（protracted bacterial bronchitis，PBB）歸為需要鑒別診斷的特異性咳嗽[2]。PBB是兒童慢性咳嗽的常見病因，可占40%以上[3-5]，造成患兒及其家庭生活質(zhì)量減低[6]。如果不及時(shí)準(zhǔn)確治療，則有進(jìn)展為慢性化膿性肺疾病甚至支氣管擴(kuò)張癥的風(fēng)險(xiǎn)[7-9]。本研究回顧性分析98例慢性咳嗽患兒的臨床及實(shí)驗(yàn)室資料，總結(jié)PBB臨床特征及病原學(xué)特點(diǎn)，報(bào)告如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2014年6月至2016年12月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬育英兒童醫(yī)院呼吸科住院的濕性咳嗽＞4周，并行支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）細(xì)菌培養(yǎng)及細(xì)胞學(xué)檢查的98例患兒的臨床及實(shí)驗(yàn)室資料，將其中符合PBB診斷標(biāo)準(zhǔn)的歸為PBB組（n=50），不符合者歸為非PBB組（n=48），包括支氣管哮喘18例，上氣道咳嗽綜合征12例，感染后咳嗽18例。PBB診斷標(biāo)準(zhǔn)[10-11]：①濕性（有痰）咳嗽＞4周；②BALF細(xì)菌培養(yǎng)陽性和（或）中性粒細(xì)胞升高；③抗菌藥物治療2周以上咳嗽可明顯好轉(zhuǎn)。PBB排除標(biāo)準(zhǔn)：①近2周內(nèi)患兒曾有過發(fā)熱、呼吸急促、點(diǎn)頭樣呼吸癥狀；③重度氣道軟化；④胸部X線和（或）胸部CT有點(diǎn)狀影、斑片狀及絮狀影等異常；⑤除外其他原因引起的慢性咳嗽，同時(shí)排除基礎(chǔ)性疾病如免疫缺陷病、神經(jīng)肌肉發(fā)育不良、先天性心臟病等。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 資料收集：收集所有納入本次研究患兒的臨床資料，相關(guān)信息均來源于醫(yī)院病案數(shù)據(jù)庫。資料包括：患兒姓名、性別、年齡、病程、平均住院時(shí)間、臨床癥狀、基礎(chǔ)疾??；纖維支氣管鏡檢查及BALF的細(xì)菌培養(yǎng)和細(xì)胞學(xué)分類、細(xì)菌藥敏資料、抗菌藥物使用情況；基礎(chǔ)免疫功能測(cè)定等。

1.2.2 BALF收集：完善術(shù)前檢查明確無手術(shù)禁忌證后，予2%利多卡因咽喉部麻醉后，纖支鏡經(jīng)口或鼻到達(dá)患側(cè)肺葉，注入0.9%氯化鈉溶液1 mL/kg，負(fù)壓抽吸，回收率40%以上，具體操作依照《兒科支氣管鏡術(shù)指南》[12]。

1.2.3 細(xì)菌培養(yǎng)：將待檢標(biāo)本接種血瓊脂平板，置35 ℃孵箱中培養(yǎng)18～24 h。

1.2.4 菌種鑒定及藥敏試驗(yàn)：挑選血平板上的可疑菌落進(jìn)一步分離純化，用法國生物梅里埃VITEK-2全自動(dòng)微生物儀及其配套卡片進(jìn)行菌種鑒定及藥敏分析。結(jié)果判斷參照美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)2010年標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.5 隨訪：PBB患兒出院后隨訪1年，了解咳嗽、喘息、肺部體征變化及進(jìn)一步診療情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料，用M（P25，P75）表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)；率的比較采用卡方檢驗(yàn)（理論數(shù)T＜1或n＜40，則用Fisher’s檢驗(yàn)）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 PBB組中男性比例明顯高于女性（P＜0.05），年齡最小5個(gè)月，最大14歲，其中小于6個(gè)月4例（8.0%），6個(gè)月～1歲7例（14.0%），1～3歲18例（36.0%），3～6歲18例（36.0%），大于6歲3例（6.0%），3歲以下占58.0%。2組年齡和性別構(gòu)成差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。PBB患兒咳嗽病程4周～2年，中位病程為2個(gè)月，且平均住院時(shí)間明顯長于非PBB組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 臨床特征 PBB組中濕性咳嗽伴喘息30例，高于非PBB組，其中1例確診為哮喘。肺部聽診濕啰音伴哮鳴音（30例）較單純濕性啰音多（P＜0.01）。PBB組中15例伴有基礎(chǔ)疾病，以氣管狹窄（6例）和氣管-支氣管軟化（5例）為主。見表1。

表1 PBB與非PBB患兒的臨床特征比較

2.3 支氣管鏡及病原學(xué)檢查 50例PBB支氣管鏡檢查均呈充血、水腫等支氣管內(nèi)膜炎改變，伴膿性分泌物，非PBB組支氣管鏡檢查未見膿性分泌物。PBB組與非PBB組中均有氣管狹窄、氣管-支氣管軟化。50例PBB患兒的BALF中共檢出細(xì)菌36株（占72.0%），其中肺炎鏈球菌（19株）是主要的致病菌，其次為流感嗜血桿菌（5株），卡他莫拉菌和金黃色葡萄球菌（各4株），詳見表2。肺炎鏈球菌對(duì)左氧氟沙星、三代頭孢菌素的耐藥率分別為0、10.5%，對(duì)青霉素的耐藥率為47.4%，流感嗜血桿菌及金黃色葡萄球菌對(duì)阿莫西林、頭孢菌素類、喹諾酮類敏感性高，但對(duì)青霉素耐藥率分別為80.0%、50.0%。詳見表3。

2.4 影像學(xué)檢查 胸片檢查示PBB組41例（占82.0%），非PBB組42例（占87.5%）肺紋理增多、增粗。PBB組中20例抗感染治療4周，仍頻繁復(fù)發(fā)的病例行胸/副鼻竇CT檢查，其中6例胸部CT示未見明顯異常，14例副鼻竇CT示鼻竇炎。

2.5 基礎(chǔ)免疫功能測(cè)定 PBB組與非PBB組＜1歲、1～3歲、3～6歲、6～16歲不同年齡段外周血免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）及細(xì)胞免疫（CD3+、CD4+、CD8+、CD19+、CD16+、CD56+）比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。PBB組中2例外周血IgG、IgA和IgM減少，5例CD4+比例升高。

2.6 治療及隨訪 所有PBB患兒均接受2～4周門診及住院抗感染治療，其中48例接受阿莫西林/克拉維酸鉀口服治療（25例單用阿莫西林/克拉維酸鉀，17例使用二、三代頭孢菌素或哌拉西林/他唑巴坦鈉治療4～6 d，出院后改阿莫西林/克拉維酸鉀口服）；2例檢出金黃色葡萄球菌及溶血葡萄球菌的患兒口服利福平。50例PBB患兒隨訪1年，其中48例獲得隨訪結(jié)果，2例失訪。所有病例出院前咳嗽均有好轉(zhuǎn)，出院后抗感染治療至2周后33例咳嗽進(jìn)一步減輕，其中25例咳嗽無復(fù)發(fā)，8例復(fù)發(fā)，延長抗感染治療至4～6周咳嗽緩解；15例出院后抗感染治療至2周咳嗽復(fù)發(fā)（其中10例合并鼻竇炎，4例出現(xiàn)其他呼吸道癥狀，1例合并中度氣管軟化），11例抗感染治療至4～6周癥狀好轉(zhuǎn)，3例進(jìn)行對(duì)癥治療后咳嗽好轉(zhuǎn)，1例自行中藥治療。

表2 PBB與非PBB患兒的支氣管鏡檢查結(jié)果[例（%）]

表3 PBB患兒主要檢出病原菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率

3 討論

PBB是兒童慢性濕性咳嗽的主要病因[3，11，13]。在我國至少10%的兒童因慢性咳嗽就診[14]，其中PBB為主要病因，以男性嬰幼兒多見[15-16]。本研究顯示PBB好發(fā)于3歲以下男性患兒，其中小于1歲占22.0%，60.0%合并喘息，肺部聽診以濕啰音伴哮鳴音為主，與文獻(xiàn)報(bào)道[15，17]基本一致。PBB易被誤診為哮喘[18-19]，本研究中19例（占38.0%）入院前疑診為哮喘，曾吸入激素治療，但咳嗽及喘息癥狀好轉(zhuǎn)不明顯，予抗感染治療后癥狀緩解。同時(shí)PBB可合并哮喘[20-21]，本研究中1例PBB患兒診斷哮喘明確，濕性咳嗽＞4周，吸入激素治療癥狀無緩解，阿莫西林/克拉維酸鉀治療2周咳嗽、喘息好轉(zhuǎn)。

本研究PBB組中6例（占12.0%）伴氣管狹窄，5例（占10.0%）伴氣管-支氣管軟化，與李銀等[9]報(bào)道基本一致，但低于國外研究報(bào)道[15，22]。且本研究非PBB組氣管狹窄及氣管-支氣管軟化比例較PBB組高?？紤]非PBB組37.5%為哮喘，而哮喘患兒氣道受慢性炎癥的長期刺激，組織反復(fù)受損與修復(fù)，可造成支氣管壁結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致不可逆的氣管狹窄[23]。氣管狹窄、氣管-支氣管軟化減少了咳嗽的有效性，阻礙了正常黏液的排出，可誘發(fā)PBB形成[22]，但WANG等[15]認(rèn)為氣道軟化不會(huì)加重PBB病情。本研究中，PBB伴氣道狹窄和（或軟化）與PBB不伴氣道狹窄和軟化，2組年齡、住院時(shí)間、免疫功能和病原菌等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

本研究中肺炎鏈球菌為主要致病菌，其次為流感嗜血桿菌，與北京、蘇州地區(qū)主要致病菌[20，24]一致。但英國、美國、澳大利亞研究[18，25-26]結(jié)果顯示主要病原菌為流感嗜血桿菌，其次為卡他莫拉菌和肺炎鏈球菌。病原菌的檢出差異可能與地域、抗菌藥物使用習(xí)慣、疫苗接種情況、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法等不同相關(guān)。對(duì)主要致病菌進(jìn)行藥敏檢測(cè)結(jié)果顯示肺炎鏈球菌對(duì)左氧氟沙星、三代頭孢均有較高敏感性，流感嗜血桿菌及金黃色葡萄球菌對(duì)阿莫西林、頭孢類及喹諾酮類抗菌藥物存在較高敏感性，但均對(duì)青霉素有較高耐藥率。

兒童肺泡內(nèi)正常中性粒細(xì)胞百分比范圍為（3.5±0.6）%，當(dāng)在BALF中檢測(cè)到的中性粒細(xì)胞＞3.5%時(shí)提示有中性粒細(xì)胞炎癥[27]。本研究中PBB組BALF中性粒細(xì)胞比例為0.63（0.50，0.82），顯著高于非PBB組的0.32（0.06，0.61）（P＜0.01），與文獻(xiàn)報(bào)道[15]一致。PBB是一種下呼吸道中性粒細(xì)胞炎癥性支氣管炎[27]。MARCHANT等[28]報(bào)道PBB患兒在BALF細(xì)胞分類中發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞、IL-8以及活化的基質(zhì)金屬蛋白酶水平升高，但巨噬細(xì)胞水平下降。

PBB可合并鼻炎/鼻竇炎[20]。本研究對(duì)部分抗感染治療至4周仍不愈的PBB患兒行胸/副鼻竇CT檢查，結(jié)果示14例合并鼻竇炎。呼吸道內(nèi)檢測(cè)到的細(xì)菌與耳鼻咽喉部細(xì)菌一致，當(dāng)機(jī)體免疫功能減弱時(shí)，細(xì)菌可到達(dá)該部位并產(chǎn)生臨床表現(xiàn)[22，29]。鼻竇炎是上氣道咳嗽綜合征的常見病因，臨床上需警惕此類患兒合并PBB或由于治療不充分發(fā)展成PBB。

本研究將病例按年齡分組進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示PBB組與非PBB組在相同年齡段的基礎(chǔ)免疫功能相似，各年齡段在免疫球蛋白和淋巴細(xì)胞亞群水平上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均在正常范圍內(nèi)，與文獻(xiàn)報(bào)道[18，30]基本一致。

目前推薦以阿莫西林/克拉維酸鉀口服2周為PBB的一線治療，大環(huán)內(nèi)酯類或頭孢類可作為備選[2，10]。GILCHRIST等[31]調(diào)查了英國27所三級(jí)兒童呼吸中心的臨床醫(yī)師，結(jié)果顯示大多數(shù)會(huì)使用超過2周的抗生素來治療PBB。本研究中PBB均接受2～4周抗感染治療，咳嗽均有緩解，主要為口服阿莫西林/克拉維酸鉀。通常2周的抗感染治療是有效的，但對(duì)于小部分患兒需要4周的治療[32]。PBB一般預(yù)后較好，但其復(fù)發(fā)率較高[30，33]。本次隨訪治愈25例，復(fù)發(fā)23例，復(fù)發(fā)率47.9%。對(duì)抗感染治療4周無效或咳嗽緩解后頻繁復(fù)發(fā)的病例，需進(jìn)一步檢查，了解有無支氣管擴(kuò)張、免疫功能缺陷和鼻竇炎等病因。本研究隨訪1年，未發(fā)現(xiàn)PBB發(fā)展成支氣管擴(kuò)張的病例。一項(xiàng)前瞻性研究隨訪161例PBB患兒2年，復(fù)發(fā)率為43.5%，8.1%進(jìn)展為支氣管擴(kuò)張，且下呼吸道流感嗜血桿菌（尤未分型流感嗜血桿菌）感染及頻繁復(fù)發(fā)是進(jìn)展為支氣管擴(kuò)張的主要危險(xiǎn)因素[7]。

綜上所述，PBB多發(fā)生于男性嬰幼兒，以慢性濕性咳嗽為主要臨床表現(xiàn)，常伴喘息，可合并哮喘或鼻竇炎。肺炎鏈球菌為主要致病菌，BALF中性粒細(xì)胞比例升高。2～4周抗感染治療可使多數(shù)患兒咳嗽好轉(zhuǎn)，治療首選阿莫西林/克拉維酸鉀。