楊海榮 李雪斌 黃小睿

【關(guān)鍵詞】卒中后抑郁；機制；治療

中圖分類號：R743.3；R749.4+1文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.05.024

卒中后抑郁（Post-stroke depression，PSD）是指以失眠早醒、易疲乏、情緒低落、強烈絕望感或伴焦慮癥狀及心境低下為特點的抑郁癥，是繼發(fā)性精神障礙。既往研究發(fā)現(xiàn)患病率波動范圍在10%～68%之間，多數(shù)集中在40%～50%，首次腦梗死PSD的發(fā)生率為33.97%[1]，卒中后3個月內(nèi)發(fā)病率可達586%，以輕度抑郁為主要類型[2]。國內(nèi)外研究得到的共識為PSD易發(fā)階段為腦卒中后幾個星期到幾個月，以輕中度抑郁為主。造成各項研究數(shù)據(jù)波動較大的原因可能與隨訪時間、研究對象、診斷工具及標準不同相關(guān)。PSD不僅延長住院時間，增加住院費用，降低神經(jīng)康復效果及生活質(zhì)量，還可顯著增加此類患者的自殺率及死亡率。目前越來越多的臨床工作者及研究學者認識到PSD的危害性，現(xiàn)將近幾年在PSD診療方面的研究作簡要綜述。

1發(fā)病機制

盡管國內(nèi)外學者對PSD發(fā)病機制進行了大量研究，但目前仍尚未完全闡明?？偨Y(jié)近年來學者的研究成果，其發(fā)生機制主要包含兩種假說：應激反應性機制和原發(fā)內(nèi)源性機制，但大多學者認為PSD的發(fā)生是腦實質(zhì)損傷及心理社會應激反應綜合作用的結(jié)果。反應性機制認為PSD的發(fā)生為腦卒中患者短時間內(nèi)在社會、家庭、工作中出現(xiàn)角色變化，無法及時適應新角色，造成應激障礙。研究發(fā)現(xiàn)依賴性強、日常生活能力差、患有軀體疾病、缺乏社會和家庭的支持及人格特性等社會心理因素比較容易發(fā)生PSD。原發(fā)內(nèi)源性機制即神經(jīng)生物學機制主要包括神經(jīng)遞質(zhì)失衡、相關(guān)炎性因子及神經(jīng)營養(yǎng)因子含量異常等。Fang等[3]研究發(fā)現(xiàn)大腦中5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）減少及炎性細胞因子的增加與PSD發(fā)生密切相關(guān)。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Brain derived neumtrophic factor，BDNF）在腦內(nèi)的分布較為廣泛，但在基底節(jié)區(qū)、大腦皮質(zhì)、海馬等部位較為集中，可促進損傷后神經(jīng)元再生及抑制神經(jīng)元凋亡，對海馬等組織具有重要的營養(yǎng)及保護作用[4]。研究表明，低水平的BDNF與腦卒中風險增加、功能惡化和死亡率增加相關(guān)[5]，PSD的發(fā)病及嚴重程度與BDNF水平呈負相關(guān)[6]。Harris等[7]研究表明應用BDNF納米顆粒治療腦卒中能顯著減少腦組織損失，改善記憶及認知功能，減少PSD的發(fā)生，起到腦卒中后的神經(jīng)保護及修復作用。

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（monoamlne neurotransmitter）主要包括NE、多巴胺（DA）及5-HT，其生成、釋放、結(jié)合過程能產(chǎn)生神經(jīng)信息細胞間傳遞的生物效應。既往研究認為腦卒中后導致單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失衡可能是PSD發(fā)生的主要機制，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)合成釋放減少程度與抑郁程度呈正相關(guān)[8]。目前國內(nèi)外大多數(shù)抑郁藥物主要通過抑制對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，減少代謝，間接增加其濃度，從而起到改善抑郁心境作用。

細胞免疫作為PSD發(fā)生機制假說之一，認為細胞免疫參與了PSD的發(fā)生，近年來的研究集中在超敏C反應蛋白（Hs-CRP）及炎性細胞因子。目前研究較多的炎性細胞因子有腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-6（IL-6）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）等，PSD的發(fā)生與卒中患者血清中Hs-CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α的濃度水平相關(guān)，可能參與PSD的發(fā)生，IL-2與PSD發(fā)生無關(guān)[2，9]。

2相關(guān)危險因素

近年來對于PSD的相對危險因素研究較多，主要涉及年齡、性別、神經(jīng)功能缺損程度、卒中部位、認知功能障礙等方面。腦卒中嚴重程度可能與PSD具有直接相關(guān)性或間接相關(guān)性，反之PSD反作用于卒中后的功能康復。多年來關(guān)于PSD的發(fā)生與腦卒中部位相關(guān)性，多項研究結(jié)果不盡相同，部分研究發(fā)現(xiàn)病變部位在小腦、腦干、額葉、丘腦、海馬等的患者更易患上PSD，可能與組織中BDNF及酪氨酸激酶（Trk）B表達降低有關(guān)[10～11]。但Wei等[12]對PSD的臨床研究進行綜述分析，發(fā)現(xiàn)PSD的發(fā)生與腦卒中部位無明顯相關(guān)性。此外研究發(fā)現(xiàn)大于65歲的女性患者，PSD發(fā)生的危險因素為神經(jīng)功能缺損評分過高[15]。

3診斷評估及治療

3.1診斷評估目前國內(nèi)外專家尚未就PSD的診斷標準達成統(tǒng)一的共識，在臨床研究中大多使用腦卒中結(jié)合抑郁癥的診斷標準及輔以相關(guān)量表進行診斷。國內(nèi)學者常應用《中國精神疾病分類方案與診斷標準》第3版作為PSD的診斷參考標準，而國外則常以《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第4版、《國際疾病分類》第10版作為PSD診斷參考標準，皆主要通過癥狀類型、嚴重程度、病程長短和排除標準對PSD進行評估診斷。當前對于PSD進行評估篩查的相關(guān)抑郁量表較多，常用的有漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、Zung抑郁自評量表（SDS）等。其中HAMD的使用最為廣泛。但上述診斷標準及量表無特異性，且專業(yè)性過強，不利于推廣，對于輕型及急性期PSD病人難以篩查，容易錯過及時發(fā)現(xiàn)和處理PSD的最佳時間。

3.2治療方法

3.2.1藥物治療目前以西醫(yī)藥物治療為主，主要觀點認為5-HT及NE等單胺神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低與PSD的發(fā)病相關(guān)，西藥治療PSD的主要原理為抑制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)再攝取及代謝以便增加其濃度。選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）、單胺氧化酶（MAO）抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）及選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）為主要類型。TCAs抗抑郁的主要機制為抑制神經(jīng)末梢對NE和5-HT的再攝取，增加其濃度，從而實現(xiàn)抗抑郁作用。但因其在抗膽堿能和心血管系統(tǒng)方面的嚴重副作用及安全范圍較窄等原因，已較少在臨床中應用。目前SSRI類藥物常應用于臨床治療抑郁癥，有著安全范圍廣、療效佳等優(yōu)點。經(jīng)大量臨床研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥的使用可能與認知功能障礙、癡呆的增加有關(guān)[13～14]。SSRIs有增加腦卒中、心源性猝死、跌倒等不良事件風險，聯(lián)合使用β-受體阻滯劑卡維地洛能顯著降低心源性猝死率[15]。在抗抑郁藥治療PSD方面尚有很多需要學者去解決的問題：①易出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象；②接受藥物治療數(shù)量少；③副作用多，安全范圍??；④有一定比例患者接受現(xiàn)有抗抑郁藥治療未能達到緩解癥狀，迫切需要開發(fā)新型藥物。Carey等[16]研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)降壓素是一種改變多巴胺能和5-羥色胺能神經(jīng)傳遞的非腦滲透神經(jīng)肽類神經(jīng)遞質(zhì)，通過激活神經(jīng)降壓素受體來增加單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度，可作為抗抑郁藥物開發(fā)的新思路。另有Harris等[7]應用BDNF納米顆粒治療腦卒中可以起到神經(jīng)保護及修復作用，改善記憶及認知功能，減少PSD的發(fā)生，尋找合適的增加BDNF濃度的藥物也可成為開發(fā)新藥的方向。

3.2.2心理治療部分學者認為PSD的發(fā)生可能與社會、家庭及工作角色突然變化相關(guān)。心理治療作為一種無明顯副作用的治療方式，能夠改變腦卒中患者對現(xiàn)狀認同、重新正確認識自身疾病、樹立戰(zhàn)勝疾病的信心、保持心情舒暢，進而能使患者積極主動進行康復訓練，加快康復進程。心理治療聯(lián)合藥物、物理等治療方式能綜合促進PSD改善，具有良好協(xié)同作用。在發(fā)生腦卒中后盡早行心理疏導治療，能夠有效改善抑郁癥狀及預防PSD的發(fā)生[17]。研究發(fā)現(xiàn)行為認知療法為心理治療具體治療方式中的一種，其通過改變患者消極想法、錯誤認知的方式能顯著改善抑郁癥狀，治療是有效的。李麗君等[18]對認知療法聯(lián)合抗抑郁藥物治療PSD患者的療效進行Meta分析，結(jié)果提示聯(lián)合治療組更能顯著降低患者的HAMD評分，同時也能促進運動評分量表的改善，更有效改善抑郁心境。

3.2.3康復訓練研究證實，PSD會阻礙腦卒中患者的神經(jīng)功能康復進程。Tsuchiya等[19]對康復治療期間PSD患者的神經(jīng)功能康復及日常生活能力改善進行調(diào)查，結(jié)果表明，抑郁量表評分與功能評分具有顯著相關(guān)性，PSD會阻礙神經(jīng)功能康復及抑制日常生活能力改善。有關(guān)研究表明，合適的康復治療有助于改善PSD患者的認知障礙、抑郁癥狀、焦慮情緒及提高日常生活能力。Christine等[20]研究發(fā)現(xiàn)康復治療可以有效減輕患者PSD狀態(tài)，提高日常生活活動能力。而早期進行神經(jīng)功能康復更能改善抑郁癥狀，療效佳。陳軍[21]對PSD患者隨機分組后，分別于1周內(nèi)及6個月應用神經(jīng)康復治療，結(jié)果顯示觀察組較對照組的HAMD與ADL評分更優(yōu)，早期行神經(jīng)康復鍛煉可以有效治療PSD，促進神經(jīng)功能恢復，抗抑郁效果更好。

3.2.4物理治療重復經(jīng)顱磁刺激（rTMS）為使用磁場在患者頭部皮層誘發(fā)形成大腦中的電流、傳送一系列的磁脈沖活動，作為一種新型的無創(chuàng)技術(shù)，廣泛應用于臨床多種疾病，對于治療PSD，有著良好的療效[22]。Mitchell AJ等[23～24]研究發(fā)現(xiàn)rTMS治療PSD，抑郁評分顯著下降，抑郁癥狀得到顯著改善，rTMS是一種治療PSD的有效方法。Gu及王靜慧等[24～25]分別采用10 Hz和0.5 Hz rTMS方案刺激腦卒中患者額葉皮層，均能夠獲得良好療效。但楊柳等人[26]使用低頻和高頻rTMS治療PSD，高頻組HAMD評分降低更明顯，療效更好，起效更迅速。rTMS可能通過刺激間接增加5-HT、NE等神經(jīng)遞質(zhì)濃度，減少hs-CRP、IL-6、TNF-α含量，增加腦血流及代謝和改善神經(jīng)通路等機制來提高大腦神經(jīng)系統(tǒng)功能，減輕PSD患者的抑郁癥狀[27～28]。針對認知功能障礙，無論使用低頻模式還是高頻模式刺激，二者療效相當[29]。從上述的研究可以看出使用rTMS不同治療參數(shù)、刺激模式治療PSD，均具有較好的療效，副作用少，安全性良好。但是尚且需要學者進一步探索最佳治療模式。

3.2.5音樂療法近年來音樂療法在治療PSD領(lǐng)域取得一定的研究成果，認為音樂能調(diào)節(jié)患者情緒，刺激大腦皮層活躍區(qū)域，改善抑郁癥狀。研究發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用音樂療法能取得良好療效[30]。Lin FC等[31]使用五階段音樂療法治療PSD，發(fā)現(xiàn)能夠顯著改善PSD患者抑郁狀態(tài)和促進日常生活能力提升。而Kim等[32]研究音樂療法對PSD情緒和焦慮的影響，予音樂治療后觀察組貝克焦慮量表（BAI）和貝克抑郁量表（BDI）評分較對照組降低更明顯，但只有BDI評分降低有統(tǒng)計學意義。在使用音樂療法治療PSD領(lǐng)域，臨床病例研究較少，尚需進一步的研究。

3.2.6高壓氧有研究表明，作為臨床輔助治療措施，使用高壓氧治療PSD能促進神經(jīng)功能康復，減輕抑郁癥狀，并未顯著增加患者的不良反應。相關(guān)學者[33～35]研究發(fā)現(xiàn)高壓氧配合藥物治療PSD與傳統(tǒng)單一治療方式相比，其可以減輕抗抑郁藥物的不良反應，療效更佳。作為一種新的治療手段配合藥物或者其他治療方式應用于PSD，具有提高PSD的治愈率，減少不良反應的特點，值得臨床醫(yī)務工作者推廣應用。但是在具體治療方案方面還有待在臨床應用中進一步研究。

4預防

目前對于PSD的預防研究較少，主要涉及腦卒中后藥物預防、心理干預等方面，其療效是肯定的[36]。在藥物預防方面，徐紅波等[37]的研究顯示氟西?。?-HT再攝取抑制劑）能降低PSD發(fā)生率，無顯著不良反應且具有較好的耐受性。Zhu等[38]研究顯示五苓膠囊能在急性腦卒中后有效預防PSD的發(fā)生。Anderson等[39]發(fā)現(xiàn)心理治療對改善情緒和預防抑郁癥有著顯著的效果。但PSD的預防應始于腦卒中的預防，做好高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等腦卒中高危因素控制，才能從源頭預防PSD的發(fā)生。

5小結(jié)

綜合上述，PSD作為腦卒中后誘發(fā)的常見精神類疾病，具有患病率高、診斷困難、療效不佳、影響廣泛等特點。PSD阻礙神經(jīng)功能康復鍛煉的主動性，腦卒中患者的康復效果受到嚴重影響，目前對PSD的研究僅僅局限于發(fā)病機制及藥物療效等方面，存在臨床病例研究例數(shù)較少、重復率高等情況。因此研究探索更為簡便、統(tǒng)一的診斷標準，制定規(guī)范合理的治療方案，及時預防及干預，對降低腦卒中患者PSD發(fā)生率，減少致殘率和死亡率，提高患者生活質(zhì)量具有重要意義。

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（收稿日期：2018-05-25修回日期：2018-06-07）

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