王娟，許浩博，喬樹賓，管常東，胡奉環(huán)，楊偉憲，袁建松，郭超，段欣，高潤霖，徐波

冠狀動脈（冠脈）粥樣硬化性心臟?。╟oronary atherosclerotic cardiopathy，CAD）的發(fā)病率在我國呈持續(xù)增長趨勢，其高致殘率及致死率給社會及家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)[1]。吸煙被公認(rèn)為冠心病發(fā)生、發(fā)展的重要危險因素[2]。然而，一些研究結(jié)果卻顯示，在冠心病患者中吸煙者與不吸煙者相比有著更好的預(yù)后，即“吸煙悖論”現(xiàn)象[3]。有研究結(jié)果顯示，ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）后，吸煙者院內(nèi)死亡率更低[4]；亦有文獻(xiàn)報道，冠心病患者行PCI術(shù)后，吸煙者的再次血運重建率較非吸煙者低[5,6]。為了解釋“吸煙悖論”現(xiàn)象，研究者通過進(jìn)一步校正基線資料得出吸煙與心血管疾病不良預(yù)后呈正相關(guān)的結(jié)論，且戒煙可以從中獲益[7,8]。隨著近年來介入治療技術(shù)的發(fā)展和新一代生物涂層可降解支架的應(yīng)用，對冠心病患者的治療帶來了重大改變[9,10]。有關(guān)吸煙對新一代生物涂層可降解支架置入術(shù)后患者遠(yuǎn)期預(yù)后影響的報道目前較少。本研究人群來自前瞻性、多中心，PANDA Ⅲ隨機對照臨床試驗，旨在探討吸煙的冠心病合并吸煙患者的冠脈病變特點以及吸煙是否會影響置入新型生物可降解聚合物涂層藥物洗脫支架后的療效。

1 資料與方法

研究對象：本研究數(shù)據(jù)來自PANDA Ⅲ臨床試驗。PANDA Ⅲ是一項前瞻性、多中心、全人群、隨機對照研究。研究從2013-12至2014-08共入選了來自46家醫(yī)學(xué)中心的2 348例患者，平均年齡（61.2±10.6）歲，男性1 658例（70.6%）。所有受試者均接受PCI并置入生物可降解聚合物涂層藥物洗脫支架。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）在參考血管直徑為2.5～4.0 mm的冠脈血管至少有一個目測直徑狹窄≥50%的病變；（3）受試者具有冠心病的臨床癥狀，包括慢性穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛或急性冠脈綜合征；（4）受試者可接受藥物支架置入術(shù)及后續(xù)足療程的雙聯(lián)抗血小板治療；（5）無冠脈旁路移植術(shù)（CABG）禁忌證者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）懷孕或哺乳期或計劃1年內(nèi)懷孕的女性受試者；（2）對研究中可能使用的藥物洗脫支架系統(tǒng)或方案要求的伴隨藥物（如雷帕霉素、阿司匹林、氯吡格雷等）或?qū)Ρ葎┻^敏者；（3）在當(dāng)次PCI后6個月計劃外科手術(shù)者；（4）受試者有嚴(yán)重的疾?。ㄈ绨┌Y、精神疾患），或研究者認(rèn)為不適合入組的受試者。

手術(shù)及藥物應(yīng)用：所有受試者術(shù)前均給予雙聯(lián)抗血小板藥物治療。擇期PCI患者術(shù)前連續(xù)6天給予氯吡格雷75 mg/d和阿司匹林100 mg/d；急診PCI患者術(shù)前給予氯吡格雷300～600 mg和阿司匹林300 mg的負(fù)荷劑量。術(shù)后患者長期服用阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d至少服用12個月。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的使用，則由心臟介入醫(yī)師根據(jù)術(shù)中情況及血栓負(fù)荷而定。所有介入操作均按照正規(guī)流程由具有豐富經(jīng)驗的臨床介入醫(yī)師完成。所有受試者術(shù)后均按照冠心病介入治療術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行二級預(yù)防干預(yù)。

吸煙狀態(tài)分組方法：所有患者在入選研究時均被詳細(xì)詢問其吸煙狀態(tài)和吸煙習(xí)慣。吸煙史大于3個月且在PCI前3個月內(nèi)仍吸煙的患者被分為吸煙組。那些從不吸煙的患者被分為非吸煙組。而既往吸煙但在介入治療前已戒煙至少＞3個月的患者被分為已戒煙組。在后續(xù)的隨訪過程中，患者吸煙狀態(tài)的改變未行進(jìn)一步的評估。根據(jù)入院時吸煙狀態(tài)將2 348例患者分為非吸煙組（n=1 169），已戒煙組（n=300例）和吸煙組（n=879）。

隨訪及研究終點：在介入治療術(shù)后1個月、6個月、9個月、1年及2年時對所有患者進(jìn)行隨訪。隨訪方式包括門診隨訪或電話隨訪。研究主要終點為主要不良心血管事件（MACE），定義為全因死亡、心肌梗死和所有的血運重建。研究次要終點包括支架內(nèi)血栓和靶病變失?。═LF），定義為心原性死亡、靶血管相關(guān)心肌梗死和缺血驅(qū)動的靶病變血運重建。支架內(nèi)血栓定義為學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟（ARC）正式發(fā)表的肯定的、可能的支架內(nèi)血栓形成。

統(tǒng)計學(xué)方法：應(yīng)用SAS 9.1.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。本研究數(shù)據(jù)包括連續(xù)變量和分類變量。連續(xù)變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，三組間比較采用ANOVA檢驗。分類變量用百分比描述，并使用卡方檢驗或Fisher確切概率法進(jìn)行組間比較。使用Kaplan-Meier法評估三組間終點事件發(fā)生率并用Log-rank法進(jìn)行比較。采用COX比例風(fēng)險回歸模型分析吸煙及其他協(xié)變量對終點事件的預(yù)測能力。本研究中所有P值均為雙尾檢驗P值。對于兩組之間的比較結(jié)果差異，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者基線資料比較（表1）

吸煙組和已戒煙組患者均以男性為主，分別占95.34%和96.33%，與非吸煙組和已戒煙組相比，吸煙組患者的年齡更?。≒＜0.0001），合并高血壓（P=0.0002）、糖尿病（P=0.0052）、既往PCI史（P＜0.0001）比例更低。吸煙組入院診斷急性心肌梗死（包括ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死）比例高達(dá)41.30%，較已戒煙組和非吸煙組明顯增高（P＜0.0001），其中ST段抬高型心肌梗死占20.48%，非ST段抬高型心肌梗死占20.82%。

2.2 三組患者病變特點及介入治療情況比較（表2）

吸煙組患者病變范圍較彌漫，且吸煙組患者中血栓、完全閉塞、復(fù)雜病變比例明顯增高（P＜0.05）?；颊叩陌胁∽償?shù)量、置入支架總長度、術(shù)前SYNTAX評分和術(shù)后殘余SYNTAX評分在三組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 三組患者的基線資料比較[例（%）]

表2 三組患者病變特點及介入治療情況比較[例（%）]

2.3 三組患者主要不良心血管事件發(fā)生率比較（表3）

非吸煙組、已戒煙組和吸煙組中分別有1 130例（96.7%）、286例（95.3%）和846例（96.2%）患者完成了2年隨訪。吸煙組、已戒煙組和非吸煙組的MACE發(fā)生率分別是11.23%、13.64%和12.21%，三組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.540）。吸煙組的心肌梗死發(fā)生率低于已戒煙組和非吸煙組（P=0.530），吸煙組的血運重建率高于非吸煙組和已戒煙組（P=0.600)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與已戒煙組和非吸煙組比較，吸煙組的TLF發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.048）。吸煙組的心原性死亡和靶血管相關(guān)心肌梗死發(fā)生率均低于已戒煙組和非吸煙組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。吸煙組的缺血驅(qū)動的靶病變血運重建發(fā)生率明顯低于非吸煙組和已戒煙組（P=0.032）。此外，兩年隨訪中，吸煙組的ARC定義的支架內(nèi)血栓事件低于戒煙組和非吸煙組（P=0.042）。三組間出血事件發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.850）。

2.4 以全因死亡及TLF為終點的多因素分析（表4、5）

對三組全因死亡率以及TLF進(jìn)行多因素COX分析，將年齡、性別、BMI、高血壓、高脂血癥、腦血管疾病、吸煙、病變長度、術(shù)前SYNTAX評分納入多因素COX分析模型中。吸煙并非全因死亡率和TLF的獨立預(yù)測因素（P均＞0.05），其中年齡、糖尿病為全因死亡率的獨立預(yù)測因素（P均＜0.05），年齡、術(shù)前SYNTAX評分為TLF的獨立預(yù)測因素（P均＜0.05）。

表3 三組患者的隨訪2年結(jié)果[例（%）]

表4 以全因死亡為終點的多因素COX分析

表5 以靶病變失敗為終點的多因素COX分析

3 討論

PCI為治療冠心病的主要手段之一。介入技術(shù)的發(fā)展和創(chuàng)新給冠心病患者的治療和生存帶來了重大影響[1]。吸煙作為全球公認(rèn)的冠心病危險因素，對心血管系統(tǒng)疾病的長期預(yù)后不利，與心血管疾病的發(fā)病率及死亡率都密切相關(guān)[11]。因此，有關(guān)預(yù)防和治療冠心病的指南都建議所有患者應(yīng)戒煙。本研究發(fā)現(xiàn)吸煙組冠心病患者較非吸煙組和戒煙組年齡更小，同時合并高血壓、糖尿病等危險因素較少。與此同時，吸煙組急性心肌梗死比例顯著增高，患者可能從戒煙中獲益，急性心肌梗死事件與非吸煙者類似，甚至更低。因此，吸煙可導(dǎo)致冠心病的發(fā)病年齡提前，心肌梗死發(fā)生率增高,這與國外相關(guān)研究結(jié)果一致[12,13]。

然而，關(guān)于吸煙對PCI患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響目前仍存在爭議。Gerber等[7]的一項納入1 521例患者并且平均隨訪13.2年的研究得出了持續(xù)吸煙者死亡率高的結(jié)論。同樣，隨訪5年的SYNTAX研究顯示吸煙者較非吸煙者及戒煙者再發(fā)心肌梗死、死亡、卒中的風(fēng)險顯著增高[14]。然而，有研究卻顯示，吸煙者預(yù)后要好于非吸煙者，即所謂的“吸煙悖論”現(xiàn)象[3]。Chen等[6]在一項納入8 761例的多中心臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，行PCI的患者中，吸煙者的靶病變血運重建率更低，并且在校正基線資料以后仍得出上述結(jié)論。Christiansen等[9]回顧了行PCI的STEMI患者共985 174例，結(jié)果顯示吸煙患者住院時間更短，住院期間死亡率更低。同樣在CADILLAC研究中，共入選了行介入治療的急性心肌梗死患者2 082例，平均隨訪1年，得出吸煙組的死亡率顯著低于非吸煙組的結(jié)果[11]。在本研究中同樣觀察到了“吸煙悖論”現(xiàn)象。經(jīng)過2年隨訪，三組人群的MACE事件無明顯差異，但吸煙組的全因死亡率明顯低于戒煙組和非吸煙組。此外，本研究所有患者均接受新一代藥物涂層支架，結(jié)果顯示：即使吸煙組的血栓、慢性閉塞及復(fù)雜病變率高于非吸煙組，吸煙組的TLF發(fā)生率卻更低，且戒煙組并無額外獲益。這一現(xiàn)象的出現(xiàn)可能有以下幾方面的原因。首先，可能也與吸煙者年齡一般較輕，合并其他冠心病危險因素相對較少有關(guān)。其次，與吸煙者更不關(guān)心自己的身體健康有關(guān)，即使有反復(fù)的心絞痛發(fā)作，但吸煙者更不傾向進(jìn)一步就診[14]。而非吸煙者可能在疾病加重之前就已經(jīng)開始尋求醫(yī)療幫助。本研究中發(fā)現(xiàn)所有血運重建方面，吸煙組血運重建率高于非吸煙組和已戒煙組，但缺血性驅(qū)動的靶病變血運重建率在吸煙組最低，結(jié)果與這一假設(shè)相符。與此同時，也有研究表明吸煙者對抗血小板藥物，尤其是氯吡格雷的反應(yīng)性增加，從而導(dǎo)致更強的血小板功能抑制效應(yīng)[15,16]。此外，研究結(jié)果可能與隨訪時間的長短以及特定人群有關(guān)[5,17]。尤其是部分研究者在進(jìn)行基線資料的進(jìn)一步校正后得出中性的結(jié)果[18]。但“吸煙悖論”的確切機制尚未明確，其是否成立，不同的研究結(jié)論仍有爭議。但通過多因素分析顯示，吸煙并非全因死亡率和TLF的獨立預(yù)測因素，故在真實世界中，吸煙并不能使患者在終點事件上取得獲益。

即使“吸煙悖論”這一現(xiàn)象存在，不能簡單認(rèn)為可以從吸煙中獲益。大量的證據(jù)已經(jīng)證明了吸煙的有害性。戒煙對改善心血管遠(yuǎn)期預(yù)后的積極影響毋庸置疑[8,19]。多項研究均表明，戒煙及減少吸煙量可顯著降低MACE發(fā)生。本研究結(jié)局上的差別很可能會被吸煙所致的長期死亡率的增加所抵消。故在現(xiàn)實世界中仍需要繼續(xù)加強戒煙和控?zé)煿芾?。本研究尚存在以下局限性。首先，本研究的吸煙狀態(tài)為患者行介入治療時的基線資料，并未在隨訪中對患者的吸煙狀態(tài)進(jìn)行再次評估。其次，本研究雖為多中心隨機對照研究，但樣本容量相對較小，在下一步研究中尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以提高統(tǒng)計學(xué)效能。