銀世杰 李永錄 蔡元春 武偉 吳華貝（通訊作者）

(1廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科 廣西 南寧 530023）

（2廣西醫(yī)科大學(xué) 廣西 南寧 530023)

風(fēng)濕性心臟病是我國(guó)尤其是南方地區(qū)的常見病、多發(fā)病，其引起的二尖瓣狹窄或伴關(guān)閉不全造成瓣膜口血流動(dòng)力學(xué)障礙。許多風(fēng)濕性心臟瓣膜病患者需要在體外循環(huán)下行心臟瓣膜置換術(shù)，用機(jī)械瓣或生物瓣來代替失去正常生理功能的病變瓣膜。在圍體外循環(huán)期，術(shù)中手術(shù)操作、體外循環(huán)、應(yīng)激、藥物等因素影響凝血和纖溶系統(tǒng)功能，使得術(shù)后出血傾向增加，其中體外循環(huán)對(duì)凝血和纖溶系統(tǒng)功能的影響尤為顯著。此外，手術(shù)期間由于血液與人工管道的接觸、各臟器的低灌注及手術(shù)器械對(duì)機(jī)體的機(jī)械性損傷，加之器官缺血再灌注、疼痛等多因素的強(qiáng)烈刺激，從而激活體內(nèi)的中性粒細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等釋放大量的炎癥因子，進(jìn)而激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)誘發(fā)級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)及多器官功能障礙綜合征，甚至引起患者死亡[1-2]。因而尋找體外循環(huán)下保護(hù)血液及抑制炎癥反應(yīng)的藥物和方法尤為重要。參附注射液是臨床常用的輔助治療心力衰竭、感染性休克、多器官功能衰竭等疾病的常用中成藥制劑，其主要成分包括烏頭類生物堿及人參皂苷，具有“暢達(dá)陽氣、匡扶正氣”，促進(jìn)陰陽平衡以及推動(dòng)氣血在經(jīng)絡(luò)中流暢運(yùn)行等功效。但該藥在體外循環(huán)（CBP）下行二尖瓣置換術(shù)（MVR）的血液保護(hù)應(yīng)用鮮有報(bào)道。因此，本研究擬探討參附注射液對(duì)行體外循環(huán)瓣膜置換術(shù)的風(fēng)濕性心臟病患者血液的保護(hù)作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 臨床資料

選擇廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2013年6月—2017年6月80例擇期行體外循環(huán)心內(nèi)直視手術(shù)患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分成研究組和對(duì)照組，每組40例。研究組男22例、女18例，年齡（56.3±17.9）歲，體質(zhì)量（49.6±14.3）kg，心胸比0.55±0.03；對(duì)照組男19例、女21例，年齡（55.8±22.3）歲，體質(zhì)量（47.9±19.6）kg，心胸比0.58±0.05。兩組術(shù)前ASA分級(jí)均為Ⅱ～Ⅲ級(jí)?；颊呔鶡o肝、腎功能異常；無高血壓、糖尿病等代謝系統(tǒng)疾病；無腫瘤、免疫系統(tǒng)疾??；無貧血、凝血功能障礙和感染性疾病。全部患者均為第一次手術(shù)[3]。兩組患者性別、心胸比、年齡、體質(zhì)量等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 麻醉前用藥為哌替定1～2mg/kg、東莨菪堿0.006～0.010mg/kg。均選用咪達(dá)唑侖0.1mg/kg、依托咪脂0.3mg/kg、順阿曲庫胺2mg/kg、舒芬太尼1ug/kg麻醉誘導(dǎo)后，行氣管插管，用Datex-Ohmeda Aestiva/5麻醉機(jī)行控制呼吸，連續(xù)監(jiān)測(cè)SpO2、ECG、有創(chuàng)動(dòng)脈壓、鼻咽-直腸溫度等。

1.2.2 體外循環(huán)方法 應(yīng)用膜式氧合器（Dideco）、一次性使用體外循環(huán)管道（西京）以及體外循環(huán)機(jī)（Sorin-C5）。體外循環(huán)預(yù)充通過術(shù)前紅細(xì)胞壓積計(jì)算，體外循環(huán)建立方法同文獻(xiàn)[3]。體外循環(huán)停止標(biāo)準(zhǔn)同文獻(xiàn)[4]。停跳患者心肌保護(hù)方法：轉(zhuǎn)流至鼻咽溫32℃時(shí)，阻斷主動(dòng)脈，經(jīng)主動(dòng)脈根部灌注HTK停搏液，灌注首量為30mL/kg。體外循環(huán)期間，鼻咽溫控制在30℃左右[5]。不停跳患者心肌保護(hù)方法：心內(nèi)手術(shù)期間鼻咽溫控制在31～33℃，不灌注心臟停搏液，順行或逆行持續(xù)灌注氧合血，在心臟緩慢空搏狀態(tài)下完成心內(nèi)手術(shù)操作[6]。

1.2.3 檢測(cè)方法 注射肝素前（T1）、注射魚精蛋白后10min（T2）、關(guān)胸骨時(shí)（T3）、手術(shù)后4～5h（T4），分別采用BECKMAN COULTER LH 750型自動(dòng)血液學(xué)分析儀用阻抗法進(jìn)行檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)(PLT)；用BECKMAN COULTER ACL TOP 型自動(dòng)血液凝固分析儀及試劑(批號(hào)分別是：0008469810；0020006800；0009758515；0020003900)進(jìn)行檢測(cè)血漿凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(FIB)；用美國(guó)Fisher科技有限公司生產(chǎn)的D二聚體檢測(cè)試劑盒（批號(hào)：0020008500）進(jìn)行檢測(cè)D-二聚體（D-D）含量，并記錄24h內(nèi)胸腔引流量、濃縮紅細(xì)胞用量、血漿用量、體外循環(huán)時(shí)間、手術(shù)時(shí)間等臨床指標(biāo)。采用ELISA法測(cè)定血清中血清白介素6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子－α（TNF－α）含量，試劑盒由上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司提供。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用±s表示，計(jì)量資料比較用t檢驗(yàn)，多組計(jì)量資料的比較選用重復(fù)測(cè)量資料的方差分析；計(jì)數(shù)資料比較選用χ2檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

兩組各時(shí)間點(diǎn)PLT、PT、APTT、TT、FIB、D-D比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；兩組T5、T6的血清IL-6、CRP、TNF-α含量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；研究組T7、T8、T9的血清IL-6、IL-8、CRP、TNF-α含量低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；研究組24h濃縮紅細(xì)胞用量、血漿用量比對(duì)照組明顯減少，研究組低于對(duì)照組(P均＜0.05)。

2.1 兩組不同時(shí)間凝血功能指標(biāo)比較

見表1。

表1 兩組不同時(shí)間凝血功能指標(biāo)比較(n=80, ±s)

表1 兩組不同時(shí)間凝血功能指標(biāo)比較(n=80, ±s)

注：兩組同時(shí)間比較，P均＞0.05；組內(nèi)與T1比較,＊P ＜0.05,＊＊P＜0.01。

組別 PT(s) APTT(s) TT(s) FIB(g/L) D-D(ng/mL) PLT(×109/L)研究組T1 11.8±1.25 30.7±1.4 12.5±1.11 3.45±0.62 234.2±107.9 242.5±73.7 T2 14.3±1.50＊＊ 35.3±6.5＊＊ 11.3±1.20＊＊ 2.12±0.22＊＊ 277.0±110.8＊＊ 138.1±35.0＊＊T3 15.0±1.11＊＊ 32.1±4.37 10.6±1.81＊＊ 2.87±0.74＊＊ 258.6±131.6＊＊ 142.9±36.1＊＊T4 12.6±1.36＊ 29.9±2.83 11.8±1.04＊＊ 3.38±0.80＊＊ 310.3±141.9＊＊ 160.9±32.3＊＊對(duì)照組T1 11.1±1.16 31.0±3.7 12.6±1.11 3.58±1.20 249.7±110.7 213.6±47.8 T2 15.4±2.09＊＊ 40.4±7.9＊＊ 10.6±2.14＊＊ 2.42±0.51＊＊ 338.4±128.7＊＊ 111.8±30.9＊＊T3 15.5±1.54＊＊ 30.5±6.71 10.4±1.04＊＊ 2.61±0.22＊＊ 271.2±130.7＊＊ 120.3±35.1＊＊T4 13.3±3.11＊ 31.8±9.08 12.8±1.02＊＊ 3.66±0.59＊＊ 310.3±114.7＊＊ 146.5±40.8＊＊

2.2 兩組炎癥指標(biāo)比較

見表2。

表2 兩組炎癥指標(biāo)比較(n=80,±s)

表2 兩組炎癥指標(biāo)比較(n=80,±s)

注：兩組同時(shí)間比較，P均＞0.05；組內(nèi)與T1比較,＊P＜0.05,＊＊P＜0.01。

組別 IL-6（pg·ml-1） CRP (mg·L-1) TNF-α（pg·ml-1）研究組T5 16.13±5.14 10.89±4.62 17.50±1.74 T6 18.62±4.30 22.43±5.44 19.42±5.82 T7 119.15±17.21 42.74±19.87 30.67±3.84 T8 416.82±19.93 80.15±18.41 53.18±7.90 T9 21.56±8.94 72.52±14.23 20.31±6.57對(duì)照組T5 15.91±3.95 11.04±2.90 16.97±8.72 T6 19.03±8.96 20.75±8.40 20.52±3.87 T7 126.12±18.14 50.64±15.72 42.71±5.82 T8 603.97±19.41 103.45±19.18 83.26±6.89 T9 43.58±5.72 91.87±17.29 32.00±9.17

3.討論

體外循環(huán)作為一個(gè)非生理性過程，對(duì)止血機(jī)制有很大的影響。體外循環(huán)預(yù)充液的稀釋，血液通過氧合器時(shí)氣血界面接觸、非生物管道的表面吸附、血泵擠壓的機(jī)械破壞、肝素抗凝藥物等因素，影響血液有形成分，激活與消耗大量凝血因子并激活激肽系統(tǒng)、補(bǔ)體系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)等[3]，導(dǎo)致PLT計(jì)數(shù)減少、PT、APTT時(shí)間延長(zhǎng)、TT時(shí)間縮短，F(xiàn)IB含量減少和D-D含量明顯增加，容易引起術(shù)后出血或形成血栓。目前，臨床上用于CPB血液保護(hù)的藥物很少。有研究發(fā)現(xiàn)參附注射液在體外循環(huán)中具有保護(hù)紅細(xì)胞和抑制纖溶活動(dòng)，改善體外循環(huán)后凝血-纖溶的動(dòng)態(tài)平衡等作用[4-5]本研究發(fā)現(xiàn)，（1）隨著CPB時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組PLT逐漸減少；兩組PT、APTT在T2時(shí)點(diǎn)比T1時(shí)點(diǎn)明顯延長(zhǎng)；兩組PT在T3時(shí)點(diǎn)比T1時(shí)點(diǎn)明顯延長(zhǎng)；兩組TT在T3時(shí)點(diǎn)比T1時(shí)點(diǎn)明顯縮短；兩組T2、T3、T4時(shí)點(diǎn)的D-D含量明顯增加；FIB含量在T2、T3兩個(gè)時(shí)點(diǎn)均明顯低于T1，T4時(shí)點(diǎn)稍有回升，但仍低于T1時(shí)點(diǎn)，這些都證實(shí)了CPB確實(shí)可影響血液有形成分，引起凝血功能的紊亂以及纖溶系統(tǒng)的激活的結(jié)論。（2）與對(duì)照組比較，在T2、T3、T4時(shí)間點(diǎn)，研究組PLT計(jì)數(shù)均高于對(duì)照組；差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這個(gè)結(jié)果表明，參附注射液對(duì)體外循環(huán)中的血小板具有一定的保護(hù)作用，這可能與參附注射液抑制中性粒細(xì)胞與血小板粘附以及抑制血小板聚集有關(guān)。（3）研究組PT、APTT在T2、T3、T3時(shí)間點(diǎn)明顯少于對(duì)照組；研究組的D-D和FIB含量在T2、T3、T4時(shí)點(diǎn)的含量也明顯少于對(duì)照組。這些結(jié)果表明，在風(fēng)濕性心臟病體外循環(huán)手術(shù)中，參附注射液具有抑制纖溶活動(dòng)，改善凝血-纖溶動(dòng)態(tài)平衡的作用，降低CPB引起的凝血功能障礙，對(duì)血液具有一定的保護(hù)作用。

另外，CPB術(shù)時(shí)血液與材料接觸、機(jī)械剪切力會(huì)誘發(fā)明顯的炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)異常放大或失控時(shí)會(huì)導(dǎo)致 MODS，同時(shí)CPB時(shí)的腦血管栓塞、體溫影響、缺血/再灌注會(huì)引起腦損傷[6]，這也是這類手術(shù)患者預(yù)后不佳和死亡率居高不下的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)，參附注射液具有抑制炎癥反應(yīng)的作用。牛根良研究表明參附注射液具有降低血清高敏C反應(yīng)蛋白和白介素-6（IL－6）水平[7]；陳如杰等也發(fā)現(xiàn)參附注射液可以降低感染性休克患者血清中腫瘤壞死因子（TNF－α）、白細(xì)胞介素1（IL－1）、C－反應(yīng)蛋白（CRP）、血清降鈣素原（PCT）[8]；黃蘭兵等還發(fā)現(xiàn)參附注射液有可減少NF-κB激活，降低TNF－α和IL－6的釋放從而降低全身炎癥反應(yīng)[9]。在本研究結(jié)果顯示，兩組血清炎癥因子IL－6、CRP和TNF－α水平在麻醉誘導(dǎo)CBP開始后顯著增高，在CPB結(jié)束時(shí)達(dá)到高峰，手術(shù)結(jié)束24小時(shí)開始降低，研究組上述指標(biāo)在不同時(shí)間點(diǎn)均低于對(duì)照組。該結(jié)果表明，參附注射液在風(fēng)濕性心臟病體外循環(huán)手術(shù)中具有一定的炎癥抑制作用，這與李大珍等［10］的研究結(jié)果相類似。

此外，在本試驗(yàn)研究中，研究組24h胸腔引流量和濃縮紅細(xì)胞用量和血漿用量均顯著少于對(duì)照組，這很可能是與參附注射液在手術(shù)中降低CPB引起的凝血功能障礙，抑制炎癥反應(yīng)，從而降低血液的破壞程度有關(guān)。

綜上所述，我們認(rèn)為參附注射液在風(fēng)濕性心臟病體外循環(huán)手術(shù)中，對(duì)血液具有一定的保護(hù)作用，參附注射液有可能成為體外循環(huán)手術(shù)中血液保護(hù)的有效藥物。