編譯 方陵生

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）和美國(guó)食品藥品管理局（FDA）在人類(lèi)基因療法的安全有效性方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。如今，我們將提出新的目標(biāo)，以促進(jìn)這個(gè)快速發(fā)展領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展。

大約50年前，在DNA重組技術(shù)取得最初突破性進(jìn)展的同時(shí)，人們首次認(rèn)識(shí)到了直接改變?nèi)祟?lèi)基因的潛力。在對(duì)這項(xiàng)技術(shù)的倫理、法律和社會(huì)影響進(jìn)行激烈的討論之后，NIH就這一技術(shù)進(jìn)行了多次會(huì)談，并于1974年建立了基因重組咨詢(xún)委員會(huì)（RAC）。RAC的使命是為NIH主任提供涉及核酸的新興技術(shù)的研究建議。RAC的職責(zé)后來(lái)有所擴(kuò)大，包括對(duì)人類(lèi)基因治療協(xié)議進(jìn)行審批和討論。1990年，F(xiàn)DA對(duì)美國(guó)首次進(jìn)行的人類(lèi)基因治療試驗(yàn)進(jìn)行了監(jiān)督，此次試驗(yàn)在馬里蘭州的NIH臨床中心進(jìn)行，試驗(yàn)對(duì)象是一批患有腺甙脫氨酶缺乏癥的兒童。

盡管最初沒(méi)有報(bào)告有重大安全問(wèn)題，但到了20世紀(jì)90年代，關(guān)于基因療法安全性和有效性的許多問(wèn)題仍然沒(méi)有確切的答案。1999年，這些未知因素的存在引起人們極大的關(guān)注，因?yàn)楫?dāng)時(shí)一名患者杰西·格爾辛格（Jesse Gelsinger）在一項(xiàng)針對(duì)鳥(niǎo)氨酸轉(zhuǎn)氨酶缺乏癥的基因療法的試驗(yàn)中，死于過(guò)度免疫反應(yīng)。這一悲劇性的死亡事件導(dǎo)致了該領(lǐng)域內(nèi)更嚴(yán)格的審查，包括更加注重公開(kāi)對(duì)話(huà)和加強(qiáng)監(jiān)管。

自那時(shí)起，在政府、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和商業(yè)界的支持下，與基因治療有關(guān)的科研工作如火如荼開(kāi)展起來(lái)。這些研究增進(jìn)了人們對(duì)正在治療疾病的基本生物學(xué)、用于基因傳遞的各種方法以及潛在的不良反應(yīng)的更多了解。在基因轉(zhuǎn)移效率、基因傳遞和安全預(yù)防措施的改進(jìn)方面也都取得了進(jìn)展。

隨著科學(xué)的發(fā)展以及應(yīng)用創(chuàng)新能力的提高，基因療法已經(jīng)從在早期試驗(yàn)中取得初步成效發(fā)展到在臨床中產(chǎn)生明顯效果。2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了在美國(guó)使用的首批三種基因療法產(chǎn)品。其中兩種是以細(xì)胞為治療基礎(chǔ)的產(chǎn)品，即嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）產(chǎn)品，它在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出顯著的抗癌功效。第三種是治療由RPE65基因突變引起的視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)障礙的基因療法藥物，是首個(gè)被批準(zhǔn)在體內(nèi)進(jìn)行的基因治療產(chǎn)品，也是首個(gè)針對(duì)特定遺傳疾病的產(chǎn)品。鑒于基因治療領(lǐng)域的快速發(fā)展以及FDA目前擁有超過(guò)700個(gè)用于基因療法的有效試驗(yàn)性新藥這一事實(shí)，我們似乎有理由設(shè)想，未來(lái)基因療法將成為治療許多疾病的主要手段。

盡管對(duì)于當(dāng)前技術(shù)的安全性和有效性還有許多問(wèn)題有待進(jìn)一步研究，但許多前景看好的新方法已經(jīng)出現(xiàn)。例如，基因編輯的出現(xiàn)為治療一些具有挑戰(zhàn)性的疾病或無(wú)法用基因轉(zhuǎn)移技術(shù)治療的疾病開(kāi)辟了新的可能性。使用鋅指核酸酶（ZFNs）、轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)核酸酶（TALENs）和大范圍核酸酶進(jìn)行基因編輯已有幾十年歷史，但在大約5年前，隨著CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展，基因療法取得了巨大的突破和進(jìn)展。目前研究人員宣布了首次通過(guò)ZFNs基因編輯法糾正亨特氏綜合征的活體臨床試驗(yàn)，CRISPR-Cas9和TALENs基因編輯也正在通過(guò)臨床試驗(yàn)探索T細(xì)胞免疫療，鐮狀細(xì)胞病的臨床試驗(yàn)有望很快進(jìn)行。

隨著基因療法的持續(xù)進(jìn)展，之前建立起來(lái)的聯(lián)邦政府監(jiān)督框架也必須做出相應(yīng)改變。多年來(lái)這一監(jiān)督系統(tǒng)已修改多次，這是對(duì)人類(lèi)不斷增加對(duì)科學(xué)及其風(fēng)險(xiǎn)的理解做出的回應(yīng)（見(jiàn)“NIH-FDA基因治療監(jiān)管史”時(shí)間表）。例如，在格爾辛格死亡事件之后，NIH和FDA合作開(kāi)發(fā)了基因修飾臨床研究信息系統(tǒng)（GeMCRIS），一個(gè)用來(lái)輔助追蹤基因治療產(chǎn)品并監(jiān)測(cè)該領(lǐng)域發(fā)展趨勢(shì)的數(shù)據(jù)庫(kù)，另外還建立了一個(gè)面向公眾、提供透明數(shù)據(jù)的網(wǎng)站。此外，通過(guò)更新公共規(guī)則，對(duì)人類(lèi)受試者的研究保護(hù)也得到了增強(qiáng)。2018年7月，F(xiàn)DA發(fā)布了一整套與基因療法有關(guān)的文件草案，該草案對(duì)某些醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)產(chǎn)品的生產(chǎn)問(wèn)題、長(zhǎng)期隨訪和臨床研究途徑提出了新的指導(dǎo)意見(jiàn)，這些醫(yī)學(xué)領(lǐng)域包括血友病、眼科適應(yīng)證和罕見(jiàn)疾病。

盡管如此，仍然需要更多的改革，現(xiàn)在是重新評(píng)估美國(guó)基因治療試驗(yàn)監(jiān)督系統(tǒng)的好時(shí)機(jī)。在NIH、FDA和一些研究機(jī)構(gòu)都在采取行動(dòng)加強(qiáng)各自監(jiān)督管理時(shí)，他們的工作也出現(xiàn)一些重疊。例如，在提交初步方案、年度報(bào)告、修正案和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告時(shí)，出現(xiàn)了大量重復(fù)現(xiàn)象。一開(kāi)始，這些重疊部分不會(huì)影響到其他生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，被認(rèn)為是協(xié)調(diào)一致的，F(xiàn)DA可在進(jìn)行管理和監(jiān)督的同時(shí)兼顧到保密需要，NIH也能提供研究的透明性。但是，臨床試驗(yàn)網(wǎng)站（ClinicalTrials.gov）的介入，促使公共和私人資助的許多基因治療試驗(yàn)的透明度達(dá)到了一個(gè)較高的水平。

NIH–FDA基因治療監(jiān)管史

FDA和NIH的高層領(lǐng)導(dǎo)認(rèn)為，已經(jīng)沒(méi)有足夠的證據(jù)表明基因療法的風(fēng)險(xiǎn)是獨(dú)特的和不可預(yù)測(cè)的，或者說(shuō)這個(gè)領(lǐng)域需要超出我們現(xiàn)有安全框架的特殊監(jiān)督。盡管科學(xué)性和安全性挑戰(zhàn)仍然存在，如提高基因轉(zhuǎn)移和基因編輯的效率，解決免疫反應(yīng)和細(xì)胞因子釋放綜合征問(wèn)題，就基因編輯而言，還有基因傳遞和脫靶效應(yīng)等問(wèn)題，但臨床研究監(jiān)管系統(tǒng)已經(jīng)適應(yīng)了每個(gè)研究領(lǐng)域都存在獨(dú)特挑戰(zhàn)這一事實(shí)。目前基于我們對(duì)基因療法的理解以及醫(yī)療產(chǎn)品安全性總體框架的進(jìn)展，我們用于其他科學(xué)領(lǐng)域的一些工具現(xiàn)在也已經(jīng)適合于基因治療。

事實(shí)上，通過(guò)修改NIH關(guān)于重組或合成核酸分子研究的指導(dǎo)方針，以及改變RAC的角色，NIH已開(kāi)始著手將基因療法整合到現(xiàn)有的監(jiān)管系統(tǒng)中。2013年，NIH要求美國(guó)醫(yī)學(xué)研究院對(duì)RAC基因治療協(xié)議的審批工作進(jìn)行評(píng)估；2016年，NIH限制了RAC對(duì)一些異常問(wèn)題或受到關(guān)注的人類(lèi)基因治療協(xié)議的審批權(quán)。自這些改革生效以來(lái)，NIH已確定275個(gè)這類(lèi)協(xié)議中只有3個(gè)通過(guò)了RAC的審批。

在2018年8月17日的聯(lián)邦公報(bào)中，NIH和FDA試圖通過(guò)進(jìn)一步限制NIH和RAC在評(píng)估基因治療協(xié)議和審查安全信息方面的作用來(lái)減少重復(fù)監(jiān)督的負(fù)擔(dān)。具體來(lái)說(shuō)，這些提案將取消RAC就基因治療協(xié)議進(jìn)行審批并向NIH提出報(bào)告要求的權(quán)限。他們還將修改各研究所生物安全委員會(huì)的職責(zé)，這些委員會(huì)對(duì)本研究所的這類(lèi)研究負(fù)有監(jiān)督責(zé)任，并使人類(lèi)基因治療協(xié)議的審批與其他研究一致，這些都在NIH指導(dǎo)方針的管轄之內(nèi)。這樣的改革適當(dāng)?shù)貙IH指導(dǎo)方針的重點(diǎn)放在實(shí)驗(yàn)室的生物安全上。

因此，我們有機(jī)會(huì)讓RAC建立之初的宗旨重新回歸，它最初的目標(biāo)是為NIH主任提供與新興生物技術(shù)相關(guān)的科學(xué)、安全和倫理方面的建議。隨著超出基因重組范疇的新生物技術(shù)的不斷出現(xiàn)，RAC的角色也隨之進(jìn)化。

NIH的設(shè)想是將RAC作為當(dāng)今新興生物技術(shù)的顧問(wèn)委員會(huì)，如基因編輯、合成生物學(xué)和神經(jīng)技術(shù)等，同時(shí)充分利用其長(zhǎng)期以來(lái)確保透明度的一些特性。NIH和FDA的科研人員期待與所有利益相關(guān)方共同努力來(lái)實(shí)施這些變革，其共同的目標(biāo)是：推進(jìn)科學(xué)發(fā)展，促進(jìn)人類(lèi)健康，加快安全有效的基因治療，開(kāi)發(fā)未來(lái)生物技術(shù)可能帶來(lái)的許多有前景的新產(chǎn)品。

資料來(lái)源 New England Journal of Medicine