編譯 傳植

詹姆斯·艾利森和本庶佑開創(chuàng)了全新免疫療法思路：釋放免疫系統(tǒng)自身能力攻擊癌細胞。

詹姆斯·艾利森（左）和本庶佑共獲2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎

兩位科學家因開創(chuàng)癌癥治療的全新方法共獲2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

美國休斯敦德克薩斯州立大學安德森癌癥中心的詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本京都大學的本庶佑（Tasuku Honjo）將分享900萬瑞典克朗的獎金。

兩人的研究展現(xiàn)了通過免疫細胞上的蛋白來操縱機體免疫系統(tǒng)殺傷癌細胞。以此方法為基礎(chǔ)的各式療法如今已為一些癌癥患者延長了數(shù)年的生命，甚至根除了部分晚期癌癥患者的病癥。無數(shù)研究者如獲至寶，開始嘗試這一方法，使免疫療法成為癌癥研究中的熱門。

一大早喜出望外

清晨五點半，艾利森被他兒子打來的電話吵醒，知道了獲諾獎的好消息。這幾天他在紐約參加一個免疫學方面的會議。到了六點半，同事們紛紛來到他的酒店房間祝賀，買來香檳要給他辦一個祝賀派對。不一會兒，艾利森便接到了諾獎委員會的正式通知。

“我到現(xiàn)在也沒完全明白過來，”艾利森在新聞發(fā)布會上說，“我是個做基礎(chǔ)研究的，能讓我的研究成果真正影響到人類是最好不過的了，這是我們每個人的夢想?！?/p>

20世紀90年代，艾利森還在加州大學伯克利分校工作，他是少數(shù)著眼于“檢查點”蛋白CTLA-4研究的科學家，CTLA-4可視為免疫細胞中T細胞的“制動器”。1997年，艾利森與同事們設(shè)計了一種可以結(jié)合CTLA-4的抗體，由此除去了T細胞活性的“制動器”，釋放了它們殺傷小鼠體內(nèi)癌細胞的能力。2010年的一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，該抗體對晚期黑色素瘤——一種皮膚癌——有顯著的療效。

1992年，獨立于艾利森進行研究的本庶發(fā)現(xiàn)了另一個T細胞蛋白——PD-1，同樣也是免疫系統(tǒng)的“制動器”，運作于不同的機制。PD-1很快成為另一個癌癥治療的目標。2012年，臨床研究證明，該蛋白可有效對抗多種不同的癌癥，包括肺癌這一人類的主要殺手。基于該蛋白的療法效果喜人，一些轉(zhuǎn)移癌患者獲得了長期緩解，使根治疾病成為可能。

松開制動器

“艾利森和本庶的發(fā)現(xiàn)為癌癥療法添磚加瓦。該方法體現(xiàn)了一種全新的思路，不同于以往靶向癌細胞本身的療法，它以機體免疫系統(tǒng)檢查點這一‘制動器’作為目標，”諾獎新聞發(fā)布會上介紹獲獎成果的諾獎委員會成員、斯德哥爾摩卡羅琳斯卡學院免疫學家克拉斯·卡萊（Klas Krre）說，“兩位諾獎得主的重大發(fā)現(xiàn)為抗癌領(lǐng)域的研究構(gòu)建了一種新范式，具有重大意義?！?/p>

免疫助推器

幾種或能有效幫助“免疫哨兵”T細胞殺傷癌細胞的方法

檢查點阻滯藥物

“檢查點”蛋白抑制T細胞的活性，而抑制劑能夠在不同階段幫助松開T細胞的“制動器”

CTLA-4檢查點蛋白阻止了樹突狀細胞啟動T細胞對腫瘤的識別，抑制劑可以PD-1檢查點蛋白阻止T細胞殺傷癌細胞，抑制劑可以使T細胞恢復活性

近年來，臨床上以抑制CTLA-4和PD-1——又稱作“免疫檢查點療法”——為原理的藥物研究進展突飛猛進。阻滯PD-1的療法經(jīng)試驗證明在肺癌、腎癌、淋巴瘤和黑色素瘤方面有效。近期臨床試驗對黑色素瘤患者使用靶向CTLA-1和PD-1的聯(lián)合療法，其療效優(yōu)于單一的CTLA-4療法。如今，科學家通過試驗評估檢查點療法對大多數(shù)癌癥的療效，并嘗試靶向大量其他檢查點蛋白來測試它們是否也能作為目標。

并非只有艾利森和本庶為此做出了貢獻，還有一些人在檢查點抑制劑發(fā)現(xiàn)早期做出了貢獻。值得一提的有馬薩諸塞州波士頓丹娜法伯癌癥研究院的免疫學家戈登·弗里曼（Gordon Freeman），他很失望自己的貢獻未被諾獎委員會認可。弗里曼同波士頓哈佛大學醫(yī)學院艾琳·夏普（Arlene Sharpe）和康涅狄格州紐黑文耶魯大學陳列平兩位免疫學家研究檢查點蛋白，以及一個可以結(jié)合PD-1的分子PD-L1。

藥物伊匹單抗（ipilimumab）是能夠抑制CTLA-4的抗體，2011年獲得美國食品藥品管理局（FDA）的批準，成為第一個患者可得的檢查點抑制劑藥物。但弗里曼指出，CTLA-4抑制劑經(jīng)試驗證實，僅僅對黑色素瘤有效。而FDA批準了靶向PD-1的藥物和PD-L1，可對13種不同的癌癥有效。“PD-1和PD-L1才是對廣大患者而言真正的福音，”弗里曼說，“而我們的研究是其基石?！?/p>

但是，弗里曼也補充說CTLA-4是這方面研究的先驅(qū)，正是艾利森對這一領(lǐng)域起了決定性作用?！鞍敲庖忒煼ㄕ嬲奶岢吆蛽碜o者，”他說，“CTLA-4是第一個真正的成功。”

不二之選

法國國家生物醫(yī)學研究所免疫學家杰羅姆·加?。↗erome Galon）對諾獎委員會的決定并不驚訝?！拔艺J為艾利森和本庶兩人實至名歸，”他說，“當然會有其他人有獲獎資格，但這兩位是不二之選。”

他還補充說，本次諾獎反映了通過免疫方法抗擊癌癥已經(jīng)邁出了一大步。2012年，PD-1抑制劑被證實對肺癌有效后，這一領(lǐng)域迎來了爆發(fā)性的進展，學術(shù)界和企業(yè)競相為更多患者提供受益的機會?！?0年前，除了一些免疫學家?guī)缀鯖]有人對此感興趣，”加隆說，“如今已然天翻地覆。”

2013年，《自然》雜志采訪艾利森時，他回憶起當初這一方法并沒有引起制藥公司的興趣?！斑@很令人沮喪，”他說，“他們表示說這可能對小鼠有效，但絕不適用于人。這個方法太過新穎而不尋常了?！?/p>

艾利森在多個公司奔波，嘗試尋找項目的投資者。最后紐約百時美施貴寶公司為伊匹單抗的誕生買了單。那之后，許多制藥公司都開始了人體使用的檢查點抑制劑的研發(fā)。

加隆表示，焦點問題在于這些藥物延長患者生命的長度，不應(yīng)該只以星期或月來計算，而應(yīng)以年為單位。但只有小部分患者的病癥有了較大改善，而研究者仍在爭相通過聯(lián)合檢查點抑制劑或其他一些方法來提升受益患者人數(shù)?！皩Ρ绕渌恍┋煼?，該療法確實能夠為患者帶來長期生存，”加隆說，“不幸的是，僅有一小部分患者有反應(yīng)?！?/p>

“一路走來，這一領(lǐng)域的發(fā)展是令人興奮的，”弗里曼說，“這一切都來自人們無限的創(chuàng)造力和精力。許多癌癥患者的狀況正越來越好，令人欣慰?！?/p>

2015年，艾利森因在癌癥免疫療法上的工作獲得了極具聲望的拉斯克獎。2016年，本庶獲得京都獎基礎(chǔ)科學獎，一項由稻盛基金會頒發(fā)的國際性獎項。

資料來源 Nature