1.上海中醫(yī)藥大學龍華臨床醫(yī)學院，上海 200032；2.上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院，上海 200032

橋本甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis，HT)是日本Dr.Hakaru Hashimoto于1912年根據(jù)其組織學特征提出來的[1]，又被成為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎或自身免疫性甲狀腺炎，是一種常見的自身免疫性疾病。流行病學數(shù)據(jù)顯示，橋本甲狀腺炎每年的患病率為2.0%，在我國的患病率約為1.6%，發(fā)病率約為0.15%～0.3%，女性患者是男性的5～10倍[2]，并呈逐年升高的趨勢。本病與某些器官特異性或系統(tǒng)性自身免疫性疾病之間存在關聯(lián)[3]，如雷諾綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎和系統(tǒng)性硬化等，并與甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生有較為密切的聯(lián)系[4]，并可對患者造成較大的心理壓力甚至心理疾病。本病以淋巴細胞浸潤為病理學特征，最終可發(fā)展為甲狀腺組織結構的破壞而導致終身性甲減。HT的發(fā)病與遺傳易感性、自身免疫反應、環(huán)境等諸多因素相關，其中自身免疫反應(包括細胞免疫及體液免疫)在本病的發(fā)生中起到重要的作用[5-6]。目前，用來降低HT患者TPO-Ab滴度的藥物主要有糖皮質(zhì)激素類藥物和左甲狀腺素[7]，糖皮質(zhì)激素類藥物起效迅速、療效明顯，但后續(xù)會產(chǎn)生抑制免疫系統(tǒng)、肥胖、痤瘡、肝損等諸多不良反應。硒是人體必需的微量元素，近年來被廣泛用于HT治療，主要用于降低患者的TPO-Ab滴度[7]。 橋本方是導師李紅教授多年臨床治療相關甲狀腺疾病總結的經(jīng)驗用方，臨床應用對降低患者TPO-Ab及改善癥狀有很好的療效。本研究通過對橋本甲狀腺炎患者治療前后的抗體滴度及兩種細胞因子表達水平的觀察，探討橋本方的臨床療效及相關機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年11月至2018年1月就診于上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院內(nèi)分泌科門診的橋本甲狀腺炎患者共70例，按照SPSS統(tǒng)計軟件列出001～070的隨機分配入組，對照組35人，其中男性3例，女性32例，年齡17～75歲，平均年齡為(34.59±6.15)歲，病程2～127周，平均病程(43.66±15.67)周；治療組35人，其中男性1例，女性34例，年齡17～73歲，平均年齡為(35.12±6.08)歲，病程4～122周，平均病程(44.04±15.88)周。兩組一般資料相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 參照2008版中國甲狀腺疾病診療指南與《中藥新藥臨床研究指導原則》[8-9]，診斷標準如下：① TPO-Ab和(或)TG-Ab滴度≥正常參考值的2倍；②甲狀腺超聲示甲狀腺彌漫性、網(wǎng)格狀或蜂窩狀改變；③甲狀腺穿刺符合慢性淋巴細胞性甲狀腺炎診斷標準。以上3項，滿足①，及②③中任意一項可診斷。

1.3 納入與排除標準

1.3.1 納入標準 符合西醫(yī)橋本甲狀腺炎診斷標準；符合中醫(yī)癭病(氣陰兩虛證)診斷標準；受試者知情同意并簽署知情同意書。

1.3.2 排除與退出標準 排除妊娠、其他免疫系統(tǒng)疾病、其他并發(fā)癥及基礎疾?。徊慌浜匣蛞缽男圆?，自行退出或試驗期間發(fā)生合并癥或嚴重不良反應者。

1.4 方法 對照組采用富?？的z囊(蕪湖華信生物藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20052532)200 μg/d，分早晚2次口服。治療組采用橋本方(生黃芪15 g，靈芝15 g，北沙參15 g，女貞子9 g，旱蓮草15 g，川芎15 g，白芥子15 g)治療，每天1劑，水煎至200 mL，分早晚2次溫服。治療組與對照組均連續(xù)觀察6個月。

1.5 觀察指標 游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)，ELISA檢測患者外周血血清中白介素6(IL-6)、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)水平。所有指標治療前后各測1次。

1.6 療效判定標準 根據(jù)《中國甲狀腺疾病診治指南》[8]及治療前后指標值變化制定。顯效：血清TPO-Ab和(或)TG-Ab水平下降，且≥基礎值50%；有效：血清TPO-Ab和(或)TG-Ab水平下降，但≤基礎值50%；無效：未到達上述標準。

2 結果

2.1 兩組治療總有效率比較 治療組臨床治療總有效率為77.14%，對照組為37.14%，治療組總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。具體見表1。

表1 兩組總有效率比較 (例)

2.2 兩組治療前后甲功的變化 治療前，兩組基線水平相當，F(xiàn)T3、FT4、TSH、TPO-Ab、TG-Ab治療前后差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后，兩組FT3、FT4、TSH組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。具體見表2。

表2 兩組治療前后FT3、FT4、TSH比較

治療前，兩組TPO-Ab、TG-Ab差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后，兩組TPO-Ab、TG-Ab較治療前均降低(P<0.05)，說明橋本方與富硒康均能有效的降低橋本甲狀腺炎患者抗體滴度，且治療組TPO-Ab降低較對照組更顯著(P<0.05)，而兩組降低TG-Ab差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。具體見表3。

表3 兩組治療前后TPO-Ab、TG-Ab比較

2.2 兩組治療前后IL-6、TGF-β變化比較 治療前兩組IL-6、TGF-β無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。經(jīng)治療，兩組IL-6水平均降低，與治療前相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但兩組之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組均能使TGF-β升高，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。具體見表4。

表4 兩組治療前后IL-6、TGF-β比較

2.3 兩組不良反應情況比較 兩組治療前各指標比較無差異；治療后兩組白細胞計數(shù)(WBC)、肝功能(ALT、AST)、腎功能(Scr)等水平比較，差異亦無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。橋本方與富硒康膠囊治療HT均未見明顯不良反應。

3 討論

近年來，很多研究表明細胞因子是人類自身免疫性甲狀腺炎(包括HT)發(fā)病機制的重要組成，浸潤的淋巴細胞和甲狀腺上皮細胞能產(chǎn)生高水平的細胞因子，如干擾素、腫瘤壞死因子以及白介素等，這些細胞因子具有很強的細胞溶解作用，它們調(diào)節(jié)炎癥細胞和甲狀腺細胞之間的相互作用，增加作用強度和方式[10]。目前對于橋本甲狀腺炎的西醫(yī)治療，主要有低碘飲食、甲狀腺激素替代治療等[8]。富硒康膠囊中的硒是人體必須的微量元素，甲狀腺組織中含有豐富的硒元素。硒主要通過硒蛋白發(fā)揮生物學作用。硒缺乏可導致硒蛋白中的谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)、硫氧還蛋白還原酶(TRX)的抗氧化作用減弱，氧自由基增多，損傷甲狀腺細胞誘發(fā)或加重自身免疫性甲狀腺炎[11]。有研究表明硒元素的補充對于橋本甲狀腺炎的治療有效[12]，但臨床實踐得出單純低碘飲食、補充硒元素也未能很好地抑制抗體滴度的增長，而且隨著抗體滴度的升高，患者發(fā)生甲狀腺機能減退的幾率也隨之升高，并有一定造成終身甲減的可能性，故對橋本甲狀腺炎的治療目前尚未有特別顯效的治療方案[8]。橋本方是李紅教授通過多年臨床實踐，總結的治療橋本甲狀腺炎的經(jīng)驗方，臨床上主要用于治療橋本甲狀腺炎證屬氣陰兩虛者。方中重用生黃芪，以益氣固衛(wèi)，調(diào)節(jié)機體免疫力。靈芝補氣療虛勞，現(xiàn)代藥理研究靈芝具有免疫調(diào)節(jié)的作用[13]，協(xié)助生黃芪益氣補虛，調(diào)節(jié)機體免疫抗力共為君藥；北沙參養(yǎng)陰清肺，益胃生津，女貞子、旱蓮草滋陰補腎，此三藥合用滋陰益腎共為臣藥，川芎活血祛瘀，行氣止痛，雖入血分又能調(diào)氣，白芥子化痰散結，行氣通絡，此兩味合用化痰祛瘀，共為佐藥。諸藥合用共奏益氣養(yǎng)陰、化痰祛瘀，調(diào)節(jié)機體免疫力之功。

高滴度的自身抗體TG-Ab和TPO-Ab是診斷HT的重要指標，對HT發(fā)展及預后起著重要作用[14-16]，同時也與甲狀腺相關性眼病、甲狀腺癌等并發(fā)癥密切相關。TPO-Ab作為HT的重要標志性抗體，其在HT患者外周血中的升高，是甲狀腺功能損傷的重要原因之一[17]且決定甲狀腺病變的性質(zhì)。IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等細胞因子是有Th2細胞分泌的，主導或促進機體的體液免疫，如促使B細胞產(chǎn)生抗體IgE、IgG4，參與機體抗菌、抗毒素免疫反應。TGF-β是一種多效性的細胞因子，在胚胎發(fā)育、腫瘤發(fā)生、免疫調(diào)節(jié)等各種不同的生物過程中起著重要的作用[18]。Baris Akinci等[19]經(jīng)試驗研究得出在橋本甲狀腺炎患者中血清TGF-β水平較正常人是下降的。當發(fā)生橋本甲狀腺炎時，TGF-β可能通過多種機制防止自身反應性淋巴細胞的過度激活，調(diào)節(jié)T細胞的功能以及其他細胞因子的表達[20]，參與到免疫反應中，機體來不及補充，因此橋本甲狀腺炎血清中的TGF水平反而減少。

本次研究表明，橋本方與富硒康均能改善橋本甲狀腺炎患者的TPO-Ab、TG-Ab的抗體滴度，減輕甲狀腺的自身免疫性損傷，且對于TPO-Ab的降低橋本方更為有效，下調(diào)炎性細胞因子IL-6的表達，上調(diào)TGF-β的表達，且橋本方可取得更好的療效，說明了橋本方可以調(diào)節(jié)機體免疫，從而為橋本甲狀腺炎的臨床治療提供了新的思路。