王 玉 江 濱 方明治 王水明 肖 遙 馬 淼 高 昂

（1.南京市中醫(yī)院，江蘇南京 210001；2.泰興市人民醫(yī)院，江蘇泰興 225400）

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是目前最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，主要治療手段包括手術(shù)、化放療及免疫相關(guān)治療。盡管化療在結(jié)直腸癌治療中發(fā)揮著重要的作用，但化療的副反應(yīng)卻不容忽視，其主要副反應(yīng)包括骨髓抑制（白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白不同程度的下降）、免疫功能下降（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+不同程度的下降，CD8+升高）、心肝腎功能損傷、外周神經(jīng)毒性累積、胃腸道副反應(yīng)等。中醫(yī)藥治療在減輕化療毒副反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫功能，以及增強(qiáng)化療療效方面發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。前期臨床發(fā)現(xiàn)一些經(jīng)方在減輕化療副反應(yīng)方面具有明顯作用[1]。我們又在當(dāng)歸補(bǔ)血湯原方基礎(chǔ)上加阿膠、川芎、黨參、甘草，形成加味當(dāng)歸補(bǔ)血湯，臨床用于化療后患者可提高其免疫功能。本研究觀察了加味當(dāng)歸補(bǔ)血湯對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者免疫功能、骨髓造血功能、生活質(zhì)量等指標(biāo)的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016年7月至2017年12月南京市中醫(yī)院腫瘤科收治的結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者64例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對(duì)照組，每組32例。治療組男18例，女14例；年齡48～81歲，平均年齡（61.3±5.4）歲；結(jié)腸癌13例，直腸癌19例；Ⅱ期4例，Ⅲ期28例；直腸癌經(jīng)腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)（Miles術(shù)）8例，直腸癌前切除術(shù)（Dixon術(shù)）11例，左半結(jié)腸癌根治術(shù)5例，右半結(jié)腸癌根治術(shù)8例；病程3～20個(gè)月，平均病程（16.2±4.7）個(gè)月。對(duì)照組男17例，女15例；年齡46～79歲，平均年齡（60.8±6.1）歲；結(jié)腸癌15例，直腸癌17例；Ⅱ期7例，Ⅲ期25例；Miles術(shù)10例，Dixon術(shù)7例，左半結(jié)腸癌根治術(shù)7例，右半結(jié)腸癌根治術(shù)8例；病程3～20個(gè)月，平均病程（16.6±5.2）個(gè)月。2組患者性別、年齡、病程、術(shù)后病理分期、手術(shù)方式等一般情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得南京市中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且入組患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)按照《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范》[2]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)腫瘤學(xué)》[3]，屬脾虛證，伴有納呆、面色無(wú)華、氣短乏力、倦怠懶言、語(yǔ)聲低微、頭暈、心悸、脈細(xì)等臨床特征，伴或不伴有舌質(zhì)淡紅、苔薄白、脈細(xì)弱等舌苔脈象。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查確診者；病理分期為Ⅱ～Ⅲ期，且Ⅱ期患者有高危因素者；性別不限，年齡46～79歲；學(xué)歷、文化社會(huì)背景、職業(yè)等均無(wú)特殊限制。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 有嚴(yán)重肝、腎功能障礙者；有嚴(yán)重心腦血管疾病者；有血液系統(tǒng)疾病或自身免疫系統(tǒng)疾病者；既往對(duì)多種藥物過(guò)敏或中藥過(guò)敏者；既往接受過(guò)放化療、中醫(yī)藥抗腫瘤治療或其他免疫治療者；白細(xì)胞（WBC）＜4.0×109/L，血紅蛋白（HB）＜80g/L，血小板（PLT）＜60×109/L者；Karnofsky（KPS）評(píng)分[4]＜60分者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 采用FOLFOX6方 案：奧 沙 利 鉑（Oxaliplatin）85mg/m2，靜滴，第1天；亞葉酸鈣（Leucovorin，CF）400mg/m2，靜 滴2h，第1天；氟 尿 嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）400mg/m2，靜脈注射，第1天；5-FU 2400mg/m2，46h持續(xù)靜滴，第1～2天。以14d為1個(gè)化療周期，共12個(gè)周期，本研究于第6周期結(jié)束后評(píng)價(jià)療效。

2.2 治療組 化療方案同對(duì)照組，在化療同時(shí)給予加味當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療，藥物組成：黃芪30g，當(dāng)歸6g，阿膠（烊化）12g，川芎15g，黨參12g，甘草6g。每日1劑，水煎為200mL，早晚各服100mL，連續(xù)服用12周后評(píng)價(jià)療效。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 外周血細(xì)胞 化療前與化療6個(gè)周期后分別抽取2組患者清晨空腹靜脈血2mL，應(yīng)用3K15臺(tái)式冷凍離心機(jī)，貝克曼庫(kù)爾特（Beckman Coulter）全自動(dòng)細(xì)胞計(jì)數(shù)及活力分析系統(tǒng)進(jìn)行分析。

3.1.2 骨髓抑制分度 依據(jù)患者化療6個(gè)周期后WBC、HB和PLT指標(biāo)下降程度，按照世界衛(wèi)生組織抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]對(duì)患者的每項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行骨髓抑制分度，以同一患者各項(xiàng)指標(biāo)中骨髓抑制程度最嚴(yán)重的分度確定為該患者的骨髓抑制分度。

3.1.3 免疫功能 化療前與化療6個(gè)周期后分別抽取2組患者清晨空腹靜脈血4mL，應(yīng)用美國(guó)BD公司生產(chǎn)的FasScan流式細(xì)胞儀，測(cè)定T淋巴細(xì)胞亞群水平。

3.1.4 生活質(zhì)量 化療前與化療6個(gè)周期后參照卡勞夫斯基（Karnofsky）行為狀況評(píng)分（卡氏評(píng)分）標(biāo)準(zhǔn)[4]對(duì)2組患者進(jìn)行評(píng)分。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用軟件SPSS 20.0版進(jìn)行統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的分析與處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，表示為（±s），P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 2組化療前后外周血細(xì)胞變化及骨髓抑制程度比較 治療前2組患者外周血白細(xì)胞、紅細(xì)胞（RBC）、血紅蛋白、血小板含量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后組內(nèi)及組間比較見(jiàn)表1。2組患者化療后骨髓抑制程度比較見(jiàn)表2。

3.3.2 2組患者化療前后免疫功能比較 見(jiàn)表3。

表1 治療組與對(duì)照組化療前后外周血指標(biāo)比較

表2 治療組與對(duì)照組化療后骨髓抑制程度比較 例

表3 治療組與對(duì)照組化療前后T細(xì)胞亞群比較

3.3.3 2組患者化療前后KPS評(píng)分比較 治療組化療前KPS評(píng)分為（74.89±5.28）分，化療后為（77.92±4.73）分，化療后明顯高于化療前（P＜0.05）；對(duì)照組化療前KPS評(píng)分為（75.27±4.74）分，化療后為（73.16±3.17）分，化療后明顯低于化療前（P＜0.05）。治療組化療后KPS評(píng)分明顯高于對(duì)照組化療后（P＜0.01）。

4 討論

結(jié)直腸癌是一種好發(fā)于乙狀結(jié)腸和直腸的下消化道惡性腫瘤，是腸黏膜上皮在遺傳或環(huán)境等多種致癌因素作用下發(fā)生的惡性病變，發(fā)病率和死亡率較高，嚴(yán)重危害人類(lèi)健康。對(duì)于具有高危因素的Ⅱ期及Ⅲ～Ⅳ期腸癌術(shù)后患者，化療仍是NCCN指南[6]及中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范中推薦的首選治療手段，對(duì)于術(shù)前評(píng)估原發(fā)灶不可切除或潛在可切除的Ⅳ期患者，指南亦推薦姑息性化療或新輔助化療治療。而化療往往可大規(guī)模殺傷T淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致患者免疫功能下降，影響或中斷化療進(jìn)程。

人體的T淋巴細(xì)胞（T lymphocyte）是負(fù)責(zé)機(jī)體免疫功能的最重要和數(shù)量最多的細(xì)胞，CD3+是成熟的T淋巴細(xì)胞，一般代表T淋巴細(xì)胞的總數(shù)，CD3+的減少反映機(jī)體免疫功能減弱。CD4+和CD8+屬于T淋巴細(xì)胞中不同功能的亞群。CD4+為輔助性淋巴細(xì)胞，當(dāng)外來(lái)病毒侵襲時(shí)，會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)發(fā)出對(duì)抗的信號(hào)[7]。CD8+是抑制性淋巴細(xì)胞，在收到對(duì)抗信息后可抑制和殺傷病毒。若機(jī)體免疫機(jī)能下降，則CD4+數(shù)量減少，CD8+數(shù)量增多，CD4+/CD8+比值減小[8]。

當(dāng)歸補(bǔ)血湯出自金元四大家之一李東垣的《內(nèi)外傷辨惑論·暑傷胃氣論》，此方藥味精簡(jiǎn)，只有黃芪和當(dāng)歸兩味，比例為5∶1，旨在益氣補(bǔ)血，多用于治療氣血不足引起的多種病癥[9]。我們?cè)诖朔交A(chǔ)上加阿膠、川芎、黨參、甘草，組成加味當(dāng)歸補(bǔ)血湯。方中重用黃芪為君，補(bǔ)一身肺脾之氣，所謂“氣中有血，血中有氣，氣與血不可須臾相離，乃陰陽(yáng)互根，自然之理也”，取“有形之血，不能速生；無(wú)形之氣，所當(dāng)急固”之義；臣以當(dāng)歸，養(yǎng)血和營(yíng)；阿膠乃血肉有情之品，可養(yǎng)血潤(rùn)燥，配以川芎活氣行血共為佐藥。全方共奏氣血雙補(bǔ)，提升一身正氣之功。

現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪中的主要成分黃芪多糖（APS）可顯著增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤、抗氧化、非特異性免疫調(diào)節(jié)和體液免疫功能[10-11]。在骨髓造血方面，Wang等[12]觀察了60名慢性再生障礙性貧血患者，顯示給予黃芪注射液靜滴后患者血紅蛋白、白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板都不同程度地上升（P＜0.05）。Yang等[13]研究表明，給予白血病病毒模型小鼠不同濃度的當(dāng)歸多糖注射，其CD4+和CD4+/CD8+均明顯升高（P＜0.01）。張珣等[14]研究顯示，對(duì)免疫低下模型小鼠大劑量應(yīng)用阿膠可明顯升高其胸腺指數(shù)、巨噬細(xì)胞吞噬能力和脾淋巴細(xì)胞增殖能力。

本研究結(jié)果表明，加味當(dāng)歸補(bǔ)血湯可明顯改善結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者的免疫功能，減輕患者骨髓抑制程度，并減少化療后外周血細(xì)胞的生成抑制，從而多方面調(diào)節(jié)腸癌患者的免疫失衡，改善患者生活質(zhì)量。后期應(yīng)進(jìn)一步研究本方提高術(shù)后化療患者免疫功能的機(jī)理，為臨床應(yīng)用奠定基石。