張玉揚(yáng)　孫麗麗　董奇觀

[摘要] 目的 探討厄洛替尼用于晚期非小細(xì)胞肺患者，對(duì)患者免疫細(xì)胞及腫瘤標(biāo)志物的影響。 方法 選取2015年2月～2018年2月我院收治的確診為晚期非小細(xì)胞肺癌患者120例，隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組為EGFR野生型、突變型或突變情況不明患者，應(yīng)用含鉑兩藥方案（TP）治療，研究組為EGFR敏感突變患者，單用厄洛替尼治療?；仡櫺苑治鰞山M患者的外周血檢驗(yàn)免疫細(xì)胞及腫瘤標(biāo)志物結(jié)果，進(jìn)行對(duì)比分析。 結(jié)果 治療前兩組患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+無(wú)明顯差異（P>0.05），治療后研究組患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+顯著高于對(duì)照組（P<0.05）；研究組治療有效率為83.33%，顯著高于對(duì)照組的51.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；CEA、CYFAR21-1、CA125水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組患者血清CEA、CYFAR21-1、CA125水平均較治療前顯著降低，且研究組降低程度高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 厄洛替尼對(duì)比化療可以增強(qiáng)患者的細(xì)胞免疫功能，提高治療有效率，應(yīng)作為首選治療方案。厄洛替尼對(duì)比化療，對(duì)肺癌患者的標(biāo)志物影響更顯著，提示對(duì)比化療對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力更強(qiáng)。

[關(guān)鍵詞] 厄洛替尼；非小細(xì)胞肺癌；靶向治療；免疫細(xì)胞

[中圖分類號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）23-0004-04

Effect of erlotinib on immune cells in patients with non-small cell lung cancer

ZHANG Yuyang SUN Lili DONG Qiguan ZHAO Lin YUE Yuanyuan

Department of Second Internal Medicine， General Hospital of Fushun Mining Bureau， Fushun 113008， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of erlotinib on the immune cells and tumor markers in patients with advanced non-small cell lung disease. Methods A total of 120 patients with advanced non-small cell lung cancer who were admitted in our hospital from February 2015 to February 2018 were selected and were randomly divided into two groups. The patients with EGFR wild type mutant or unclear mutation in the control group were treated with platinum-based chemotherapy regimens（TP）. The EGFR-sensitive mutation patients in the study group were treated with erlotinib alone. The results of peripheral blood test of immune cells and tumor markers in both groups were retrospectively analyzed and comparatively analyzed. Results There was no significant difference in CD4+， CD8+， and CD4+/CD8+ before treatment（P>0.05）. After treatment， CD4+， CD8+， and CD4+/CD8+ in the study group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. The treatment effective rate in the study group was 83.33%， significantly higher than that in the control group（51.67%）， and the data between the two groups were statistically significant difference （P<0.05）. There was no statistically significant difference in CEA， CYFAR21-1， CA125 levels（P>0.05）. Serum CEA， CYFAR21-1， and CA125 levels in the two groups after treatment were significantly lower than those before treatment， and the reduction degree in the study group was higher than that in the control group. The difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Erlotinib comparative chemo therapy can enhance the cellular immune function of patients and increase the efficiency of treatment， which should be the first choice for treatment. It has more significant effect on the markers of lung cancer patients， suggesting that comparative chemotherapy has a greater ability to kill tumor cells.

[Key words] Erlotinib； Non-small cell lung cancer； Targeted therapy； Immune cells

非小細(xì)胞肺癌是肺癌中常見(jiàn)的類型，在臨床中具有較高的發(fā)病率，嚴(yán)重影響患者的身體健康。臨床中對(duì)于該病的治療，多以手術(shù)和化療為主，主要目的是改善患者臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量。隨著對(duì)腫瘤分子生物學(xué)機(jī)制的深入研究，越來(lái)越多的腫瘤靶向治療逐漸被開(kāi)發(fā)應(yīng)用于臨床上，有良好的治療效果[1，2]。厄洛替尼是臨床中一種新型的靶向藥物，在臨床中具有重要的意義。因此，本次研究旨在觀察厄洛替尼對(duì)比含鉑兩藥方案治療晚期非小細(xì)胞肺患者對(duì)患者免疫細(xì)胞的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年2月～2018年2月來(lái)我院接受治療經(jīng)病理證實(shí)確診的晚期非小細(xì)胞肺癌患者120例，隨機(jī)均分為兩組，對(duì)照組應(yīng)用含鉑兩藥方案治療，研究組應(yīng)用厄洛替尼治療，研究組男34例，女26例，體重51.5～58.5 kg，平均（54.9±1.3）kg 。對(duì)照組男29例，女31例，體重52.4～58.3 kg，平均（53.5±1.8）kg。兩組患者的性別、體重等一般資料具有可比性（P>0.05），同時(shí)本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)[3]：（1）經(jīng)病理證實(shí)的非小細(xì)胞肺癌患者；（2）有1處以上遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無(wú)根治性手術(shù)或放療適應(yīng)癥（按AJCC第8版標(biāo)準(zhǔn)）；（3）ECOG評(píng)分小于2分。

排除標(biāo)準(zhǔn)[4]：（1）免疫系統(tǒng)原發(fā)性疾病的患者；（2）嚴(yán)重的心、肝、腎功能障礙的患者。

1.2 方法

對(duì)照組：對(duì)照組60例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，EGFR野生型、突變型或未檢，接受化療前調(diào)整血細(xì)胞及肝腎功能，符合化療標(biāo)準(zhǔn)，行TP方案化療，在治療期間不接受其他抗腫瘤治療，化療方案：多西他賽（艾素）（國(guó)藥準(zhǔn)字：H20020543/H20080366，生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；藥品特性：化學(xué)藥品，0.5 mL：20 mg/1.5 mL：60 mg）75 mg/m2，d1，順鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字H20023460，生產(chǎn)企業(yè)：山東齊魯制藥有限公司；藥品特性：化學(xué)藥品，10 mg）：25 mg/m2，d1～3，每3周為1個(gè)周期。同時(shí)給患者適當(dāng)水化利尿及止吐、保肝等處理，防治化療并發(fā)癥。對(duì)于合并疼痛、劇烈咳嗽的患者，可加服止痛、鎮(zhèn)咳藥物，對(duì)癥治療。

研究組：研究組60例非小細(xì)胞癌患者，由組織檢測(cè)或外周血檢測(cè)EGFR敏感突變（19外顯子缺失突變或21外顯子L858R突變、L861Q突變或18外顯子G719X或20外顯子的S768I突變），行厄洛替尼靶向治療[5，6]。在治療期間不接受其他腫瘤治療方案，患者口服150 mg/d厄洛替尼（注冊(cè)證號(hào)：H20120102；分裝企業(yè)：F.Hoffmann-La Roche Ltd；藥品特性：化學(xué)藥品，150 mg），于進(jìn)食前60 min或者進(jìn)食后120 min溫水服用。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）細(xì)胞免疫功能，應(yīng)用流式細(xì)胞儀，通過(guò)標(biāo)記抗體檢測(cè)患者的CD4+、CD8+并計(jì)算CD4+/CD8+。（2）療效評(píng)估按RECIST 1.1評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，CR：臨床與影像學(xué)腫瘤證據(jù)均消失；PR：以基線總LD作為參考，靶病灶LD之和較原來(lái)減少30%以上；SD：病情狀況穩(wěn)定，病灶縮小未達(dá)到PR標(biāo)準(zhǔn)，或者病灶增大未達(dá)到進(jìn)展情況；PD：病灶不穩(wěn)定，靶病灶LD之和較原來(lái)增加至少20%，或者出現(xiàn)一個(gè)或者多個(gè)新病灶。以CR+PR統(tǒng)計(jì)治療有效率。（3）腫瘤指標(biāo)物水平變化，包括血清CEA、CYFAR21-1、CA125的水平，采取酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測(cè)定，做好詳細(xì)的記錄。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，組間差異采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間差異采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后免疫學(xué)指標(biāo)變化比較

治療前兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+無(wú)明顯差異（P>0.05），治療后研究組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+較治療前增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；對(duì)照組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后研究組患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組近期臨床療效比較

研究組治療有效率為83.33%，顯著高于對(duì)照組的51.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 腫瘤標(biāo)志物水平變化比較

治療前研究組與對(duì)照組血清中CEA、CYFAR21-1、CA125水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組患者血清CEA、CYFAR21-1、CA125水平均較治療前顯著降低，且研究組降低程度高于對(duì)照組，組間數(shù)據(jù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

3討論

近年以來(lái)，隨著環(huán)境污染的加重、吸煙人數(shù)的增加、生活習(xí)慣的改變，肺癌的發(fā)病率居高不下，其發(fā)病率和死亡率均居所有腫瘤的首位[7-10]。2015年的統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，在我國(guó)肺癌的發(fā)病率和死亡率均居于各種惡性腫瘤首位。肺癌按病理分為非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌兩種主要類型，其中非小細(xì)胞肺癌占大多數(shù)，約占全部肺癌的85%。非小細(xì)胞肺癌早期缺乏特異性臨床癥狀和體征，多數(shù)患者確診時(shí)已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去了根治性局部治療的機(jī)會(huì)，全身治療是其主要的治療方案[11，12]?；熀虴GFR-TKI治療，是主要的治療手段。腫瘤對(duì)宿主的免疫功能產(chǎn)生抑制，從而逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。隨著瘤細(xì)胞的增殖，患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)也發(fā)生紊亂[11-15]。人體免疫系統(tǒng)中T細(xì)胞是主要的抗腫瘤細(xì)胞，CD4+、CD8+細(xì)胞是主要的抗腫瘤因子[16]，其中CD4+淋巴細(xì)胞是人體抗腫瘤免疫的輔助細(xì)胞，調(diào)控機(jī)體免疫功能。CD8+細(xì)胞作為細(xì)胞毒性T細(xì)胞，可以對(duì)腫瘤靶細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞毒性殺傷，兩者比例影響宿主的抗腫瘤功能[17，18]。厄洛替尼是新型的一種EGFR抑制劑，用于EGFR敏感突變的晚期非小絀胞肺癌患者，能夠與細(xì)胞當(dāng)中的三磷酸腺苷結(jié)合，降低酪氨酸激酶活性水平，減少腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移侵襲，加速腫瘤細(xì)胞凋亡，強(qiáng)化化療敏感度[7-9]。厄洛替尼能夠抑制單核細(xì)胞的遷移，而單核細(xì)胞是人體免疫應(yīng)答的重要成員[19]。

本研究結(jié)果顯示，治療前兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+無(wú)明顯差異，治療后研究組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+較治療前增高，對(duì)照組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+較治療前降低，治療后研究組患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+顯著高于對(duì)照組。提示厄洛替尼改善患者細(xì)胞免疫功能，化療抑制患者細(xì)胞免疫功能。對(duì)免疫功能的影響可能是以厄洛替尼為代表的EGFR-TKI類藥物治療肺癌的另一作用途徑。臨床數(shù)據(jù)顯示，研究組患者臨床治療有效率達(dá)83.33%，顯著高于對(duì)照組的51.67%。進(jìn)一步說(shuō)明，厄洛替尼靶向治療方案在晚期非小細(xì)胞肺癌中治療是可行的，能夠有效提高患者臨床療效。主要是由于厄洛替尼可以發(fā)揮特異性的腫瘤細(xì)胞滅殺作用，更好地抑制腫瘤發(fā)生與生長(zhǎng)。該藥物屬于一種新型的小分子化合物，能夠較好抑制人表皮生長(zhǎng)因子受體的信號(hào)傳輸，從而抑制腫瘤的發(fā)生，提高臨床療效。研究也顯示，厄洛替尼可以有效抑制酪氨酸激酶的活性，從而影響與抑制腫瘤生長(zhǎng)，發(fā)揮抗癌作用。另外，研究還顯示，治療后兩組患者血清CEA、CYFAR21-1、CA125水平均較治療前顯著降低，且研究組降低程度高于對(duì)照組，組間數(shù)據(jù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。進(jìn)一步說(shuō)明，厄洛替尼在非小細(xì)胞肺癌治療中可以更好地改善腫瘤指標(biāo)物的水平，發(fā)揮藥物作用。其中，血清CEA、CYFAR21-1、CA125水平高表達(dá)對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)和腫瘤轉(zhuǎn)移起到較好的促進(jìn)作用，并使癌細(xì)胞快速轉(zhuǎn)移與擴(kuò)散[20，21]。厄洛替尼靶向治療后其血清中CEA、CYFAR21-1、CA125水平顯著降低，進(jìn)一步說(shuō)明，厄洛替尼在非小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用優(yōu)越性，可以改善腫瘤標(biāo)志物血清指標(biāo)水平，提示其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅作用更顯著。

綜上所述，對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌患者，厄洛替尼靶向治療方案可改善患者的免疫功能，對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅作用更強(qiáng)，可改善患者生存質(zhì)量，體現(xiàn)出了對(duì)比化療的優(yōu)越性。這一結(jié)果支持對(duì)EGFR敏感突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，TKI類作為首選治療方案。

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（收稿日期：2018-05-15）