史老柒

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)出現(xiàn)之前，我們的祖先已經(jīng)能利用一些天然植物來(lái)緩解身體的不適了。他們當(dāng)然不知道究竟是植物中的什么物質(zhì)在起作用，但是憑借嘗試和經(jīng)驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn)了最初的“藥物”。今天，人類已經(jīng)對(duì)疾病有了更多科學(xué)的認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)或研制出了種類繁多的藥，用于治療各種已知的疾病。那么，人類對(duì)藥物的認(rèn)知是怎樣形成的呢？我們經(jīng)歷了怎樣的過(guò)程，才知道“對(duì)癥下藥”的呢？一種藥的研發(fā)要?dú)v經(jīng)多少個(gè)環(huán)節(jié)，才能最終用在患者身上進(jìn)行治療呢？

藥理黑箱

不知為不知

最初人類用的藥物，就是有治療作用的動(dòng)植物，而且直接使用，中國(guó)古代的中醫(yī)藥就是一個(gè)典型的例子。

現(xiàn)在，也許有些人認(rèn)為中醫(yī)藥不科學(xué)。其實(shí)準(zhǔn)確地說(shuō)，中醫(yī)藥屬于經(jīng)驗(yàn)科學(xué)，還是有一定科學(xué)依據(jù)的。比如中醫(yī)認(rèn)為黑色的東西能夠補(bǔ)腎。有人會(huì)問(wèn)：黑煤球、黑頭發(fā)、黑墨水這些黑色的物質(zhì)也能補(bǔ)腎嗎？當(dāng)然不，其實(shí)中醫(yī)是指黑豆、黑芝麻這類黑色的食物能補(bǔ)腎?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究告訴我們，恰恰這兩種食物都是富含維生素E的，維生素E對(duì)于促進(jìn)腎功能的確有好處。

但同時(shí)，因?yàn)槭墙?jīng)驗(yàn)科學(xué)，所以難免犯錯(cuò)誤。比如中醫(yī)認(rèn)可形補(bǔ)，也就是像什么補(bǔ)什么，于是就有了吃核桃補(bǔ)腦一類的說(shuō)法。根據(jù)形補(bǔ)的理論，黑豆比黑芝麻更補(bǔ)腎，然而實(shí)際上黑豆中富含的蛋白質(zhì)會(huì)加重腎負(fù)擔(dān)，反而對(duì)腎臟有害。

可以說(shuō)，在人類認(rèn)識(shí)藥物的早期階段，藥物在人體中的作用機(jī)理完全是一個(gè)黑箱，輸入A得到B，在這個(gè)過(guò)程中發(fā)生了什么，人類還不知道。這時(shí)的藥物基本都是由大量的使用者先試驗(yàn)，然后再歸納總結(jié)而確定的。

隨著人類文明的發(fā)展，蒙昧退卻，科學(xué)的曙光出現(xiàn)，藥物研究也逐漸進(jìn)入細(xì)胞層面。這個(gè)階段一個(gè)最有名的例子就是青霉素。1928年，英國(guó)人弗萊明發(fā)現(xiàn)了世界上第一種抗生素——青霉素。他發(fā)現(xiàn)忘記清洗的培養(yǎng)皿中長(zhǎng)出了霉菌，用顯微鏡觀察時(shí)看到了霉菌周圍的葡萄球菌菌落已被溶解，這意味著霉菌能殺死葡萄球菌。但直到1941年，青霉素才被少量應(yīng)用于臨床。這時(shí)雖然已經(jīng)有了臨床試驗(yàn)，但是青霉素到底是如何在人體發(fā)生作用，從而起到治愈疾病的效果的，科學(xué)家們并不清楚。1945年，英國(guó)化學(xué)家霍奇金用X射線衍射法測(cè)出了青霉素的分子結(jié)構(gòu)，藥物研究進(jìn)入分子結(jié)構(gòu)階段。這個(gè)階段的藥物研究，雖然到了細(xì)胞層面，但藥理機(jī)制的黑箱狀態(tài)并未發(fā)生改變。特別是癌癥的治療，采取的仍是無(wú)差別地殺死所有細(xì)胞，然后再用藥物進(jìn)行恢復(fù)，效果很不理想。

1976年，美國(guó)科學(xué)家瓦爾姆斯和畢曉普發(fā)現(xiàn)了c-src基因，這是人類發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)原癌基因。

原癌基因是人體內(nèi)的一種正?；?。一般情況下它被細(xì)胞的一些信號(hào)通路抑制，此時(shí)細(xì)胞正常生長(zhǎng)和增殖；當(dāng)原癌基因發(fā)生突變或者被異常激活后，細(xì)胞就會(huì)異常增殖從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。

如果設(shè)計(jì)出的藥物能直接和細(xì)胞信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白作用，那就可能用于癌癥的精準(zhǔn)治療了。這種治療癌癥的藥物具有極高的選擇性，對(duì)非癌細(xì)胞幾乎無(wú)害。

藥物在人體內(nèi)的作用結(jié)合位點(diǎn)（包括基因位點(diǎn)、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子），叫作藥物靶點(diǎn)。c-src基因也被視為人類發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)藥物靶點(diǎn)。從此，人類開(kāi)始從基因?qū)用嫜芯克幬飳?duì)人體的作用，藥理機(jī)制也開(kāi)始脫離黑箱狀態(tài)了。現(xiàn)在市場(chǎng)上的抗癌新藥幾乎都為靶點(diǎn)藥物，對(duì)于癌癥的治愈率遠(yuǎn)高于以往的常規(guī)治療手段。

藥物靶點(diǎn)家族中有一個(gè)非常重要的角色——G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）。這是人體中的一種受體蛋白，存在于人體細(xì)胞的細(xì)胞膜上，它們既能和細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)發(fā)生作用，又是細(xì)胞外各種化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞的通道。我們的眼睛能看到事物，我們的鼻子能聞到氣味，是因?yàn)槲覀円暰W(wǎng)膜細(xì)胞表面和鼻腔里負(fù)責(zé)嗅覺(jué)的細(xì)胞表面都存在受體蛋白GPCR。

羅伯特·萊夫科維茨和布萊恩·克比爾卡這兩位美國(guó)科學(xué)家因?yàn)橥黄菩缘匕l(fā)現(xiàn)了GPCR內(nèi)部的工作機(jī)制而榮獲2012年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。GPCR和人類健康的關(guān)系實(shí)在是太緊密了，很多人類疾病與GPCR相關(guān)，因此它也是藥物研發(fā)的重點(diǎn)關(guān)注對(duì)象。

要研發(fā)出一種藥物可不是容易的事，該如何開(kāi)始呢？

首先要明確，你要治療什么?。靠茖W(xué)家是通過(guò)藥物對(duì)靶點(diǎn)的干涉和影響來(lái)檢測(cè)和判斷某種藥可能治療什么病的。迄今為止，人類在研發(fā)藥物時(shí)對(duì)大約500個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行了各種干涉，從而幾乎是隨機(jī)地發(fā)明了大約6000種藥物。以前這些工作由人工完成，現(xiàn)在有了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)檢測(cè)儀和超級(jí)計(jì)算機(jī)，就可以去模擬那些原來(lái)需要大量人力才能完成的實(shí)驗(yàn)了。一個(gè)操作熟練的生物醫(yī)學(xué)生一天最多完成20個(gè)靶點(diǎn)干擾實(shí)驗(yàn)，而用計(jì)算機(jī)模擬一天可以完成幾十萬(wàn)個(gè)。

合成化合物是非常重要的工作。新的化合物可以是在已知的活性結(jié)構(gòu)上合成的，比如我們常見(jiàn)的頭孢類藥物。幾十種頭孢菌素類藥品的主要結(jié)構(gòu)都是一致的，它們的區(qū)別只在于分子結(jié)構(gòu)中支鏈的不同。

有些全新結(jié)構(gòu)合成的化合物擁有之前沒(méi)有任何人發(fā)現(xiàn)過(guò)的療效。比如用于治療慢性骨髓性白血病的伊馬替尼，也就是今年熱映的電影《我不是藥神》中癌癥患者的救命藥——格列寧。它是一種全新結(jié)構(gòu)合成的藥物，是科學(xué)家在長(zhǎng)期的藥物篩選和臨床試驗(yàn)中研究出來(lái)的。一種新藥的研制成功需要眾多科學(xué)家多年的不懈努力，運(yùn)氣也是不可或缺的因素。

所有合成出來(lái)的化合物都能有理想的活性嗎？

不一定。這時(shí)還需要通過(guò)生物實(shí)驗(yàn)手段，初步篩選出有活性的化合物作為備選，這一步工作主要在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)層面展開(kāi)。如果發(fā)現(xiàn)有幾個(gè)活性化合物通過(guò)了初步篩選，接下來(lái)還要準(zhǔn)備進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)主要是評(píng)估藥物的藥理作用，安全性與毒性，藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況，因?yàn)榧?xì)胞實(shí)驗(yàn)和活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果有時(shí)會(huì)有很大差異。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的主要對(duì)象是無(wú)菌小白鼠——老鼠和人類的基因相似度高達(dá)98%，其他非主流實(shí)驗(yàn)動(dòng)物還有兔子、羊、猴子，但所占比例很小。

到此為止，才僅僅完成了藥物研發(fā)臨床前的工作。

臨床研究是指藥物在人體中的試驗(yàn)。

可能有的同學(xué)會(huì)問(wèn)：臨床前已經(jīng)折磨過(guò)老鼠了，臨床研究為什么還要再折騰一次人呢？這是因?yàn)殡m然人和老鼠基因擁有98%的相似度，但畢竟不是完全相同。就像人和大猩猩基因相似度高達(dá)99%，而決定了人不是大猩猩的根本特征就在于剩下的那1%的基因。講個(gè)有趣的事，人和香蕉的基因相似度有60%呢！

那么科學(xué)家通過(guò)種種環(huán)節(jié)而篩選出的活性化合物，能直接給患者服用嗎？還不能。制劑開(kāi)發(fā)是藥物應(yīng)用的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。比如有的藥胃腸吸收很差，就需要研制為注射劑；有的藥溶解在胃酸中會(huì)失去活性，就需要研制為腸溶制劑；有的藥溶解性不好，就需要研發(fā)溶解性好的劑型和晶型來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。

以上這些問(wèn)題，都是臨床試驗(yàn)的工作重點(diǎn)。臨床試驗(yàn)分為三個(gè)階段。Ⅰ期臨床試驗(yàn)一般在健康受試者中進(jìn)行，觀察人體對(duì)該藥的耐受程度，找出人體對(duì)新藥的最大耐受劑量及其產(chǎn)生的不良反應(yīng)，這也是人體的安全性試驗(yàn)。這個(gè)階段主要觀察藥物及其代謝物在人體內(nèi)的含量隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)過(guò)程，了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝的規(guī)律。

通過(guò)Ⅰ期臨床研究，科學(xué)家在健康人身上得到了所需要的藥物信息。但是，通常在健康的人體上是不可能驗(yàn)證藥品的治療作用的，所以Ⅱ期臨床試驗(yàn)將給藥于少數(shù)患病的志愿者，重新評(píng)價(jià)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和排泄情況。這是因?yàn)樗幬镌诨颊唧w內(nèi)和正常人體內(nèi)的作用方式常常是不同的，對(duì)那些影響腸、胃、肝和腎的藥物尤其如此。以一個(gè)新的治療關(guān)節(jié)炎的止痛藥的研發(fā)為例：Ⅱ期臨床研究不僅要確定該藥緩解關(guān)節(jié)炎病人的疼痛效果如何，還要確定在不同劑量時(shí)不良反應(yīng)的發(fā)生率的高低，以確定令疼痛得到充分緩解但不良反應(yīng)最小的劑量。

在Ⅰ、Ⅱ期臨床研究的基礎(chǔ)上，還需將試驗(yàn)藥物用于更大范圍的患病志愿者身上，進(jìn)一步評(píng)價(jià)藥物的有效性和安全性，這就到Ⅲ期臨床試驗(yàn)的階段了。除了要對(duì)成年病人研究，還要特別研究藥物對(duì)老年病人，有時(shí)還要包括對(duì)兒童群體的安全性。一般來(lái)講，老年病人和危重病人所要求的劑量要低一些，因?yàn)樗麄兊纳眢w不能有效地清除藥物，使得他們對(duì)不良反應(yīng)的耐受性更差，這時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行特別的研究來(lái)確定劑量；兒童群體具有突變敏感性、遲發(fā)毒性等特點(diǎn)，因此在決定藥物應(yīng)用于兒童群體時(shí)，權(quán)衡療效和藥物不良反應(yīng)是一個(gè)需要特別關(guān)注的問(wèn)題。

此時(shí)，臨床試驗(yàn)的工作才算結(jié)束。需要特別注意的是，如果上述任何一個(gè)階段的反饋是不好的結(jié)果，都有可能讓一個(gè)候選藥物胎死腹中，所以能夠通過(guò)全部三期臨床試驗(yàn)而上市的新藥其實(shí)是很少的。一種藥物從源頭研發(fā)到Ⅲ期臨床試驗(yàn)是一個(gè)耗資巨大的過(guò)程，并且伴隨著高風(fēng)險(xiǎn)，這也是一些抗癌藥物價(jià)格昂貴的原因——高昂的定價(jià)中包含了高昂的研發(fā)成本。

當(dāng)一種藥物順利走完臨床試驗(yàn)，算是大功告成，可以給患者使用了，那么批準(zhǔn)上市就代表這種藥物安全可靠了嗎？還沒(méi)有，因?yàn)檫€有后面一步——后期臨床研究。

藥物上市后，科學(xué)家還要繼續(xù)關(guān)注藥物應(yīng)用于大范圍患者后的療效和不良反應(yīng)。藥物使用說(shuō)明書的增補(bǔ)部分需要根據(jù)這一階段的結(jié)果來(lái)修訂。這一階段還會(huì)涉及藥物配伍使用研究和藥物使用禁忌。比如人們發(fā)現(xiàn)，患者在服用某些新上市的藥物期間吃西柚會(huì)影響藥物的代謝。

如果批準(zhǔn)上市的藥物在這一階段被發(fā)現(xiàn)有之前沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，藥物仍會(huì)被監(jiān)管部門強(qiáng)制要求下架。比如安乃近這種解熱鎮(zhèn)痛藥，就是在上市20多年之后被下架的，因?yàn)樗弊饔锰?。?dāng)出現(xiàn)副作用明顯更小而且療效一樣好的替代藥物之后，安乃近就被禁用了。這個(gè)例子充分體現(xiàn)出了上市再評(píng)價(jià)的價(jià)值以及重要性。