苗志國 羅志鵬 黃凱

[摘要] 目的 探討進展期胃腸道腫瘤術中使用雷替曲塞腹腔灌注化療的安全性和療效。 方法 選擇48例進展期胃腸道腫瘤患者隨機分為A、B兩組，B組采用常規(guī)開腹手術治療，A組行常規(guī)開腹手術+術中雷替曲塞腹腔灌注治療。比較兩組患者血常規(guī)、肝腎功能的變化，觀察術后并發(fā)癥發(fā)生情況及胃腸道功能恢復時間及2年生存率。結果 兩組術后白細胞計數(shù)、肝腎功能比較無統(tǒng)計學差異，術后兩組腹腔引流時間、胃腸道功能恢復時間、并發(fā)癥及不良反應發(fā)生率無統(tǒng)計學差異（P>0.05），A組術后1年及2年生存率高于B組（P<0.05）。 結論 進展期胃腸道腫瘤術中雷替曲塞腹腔灌注化療安全有效，聯(lián)合術后輔助化療可提高患者的2年生存率。

[關鍵詞] 胃腸道腫瘤；雷替曲塞；腹腔化療；安全性

[中圖分類號] R735 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）25-0010-03

[Abstract] Objective To investigate the safety and efficacy of intraperitoneal perfusion chemotherapy with raltitrexed in the surgery of advanced gastrointestinal cancer. Methods 48 patients with advanced gastrointestinal tumors who were selected and divided into two groups. group B was given routine open surgery， and group A was given routine open surgery+intraoperative intraperitoneal perfusion of raltitrexed. The changes of blood routine test， and liver and kidney function between two groups were compared. The postoperative complications， the recovery time of gastrointestinal function and two-year survival rate were observed. Results There was no statistically significant difference in white blood cell count and liver and kidney function between the two groups after surgery. There was no statistically significant difference in the time of abdominal drainage， recovery time of gastrointestinal function， complications and adverse reactions between the two groups（P>0.05）. The 1-year and 2-year survival rates in the group A were higher than those in the group B（P<0.05）. Conclusion Intraperitoneal perfusion chemotherapy with raltitrexed is safe and effective in the surgery of advanced gastrointestinal tumor. Combined postoperative adjuvant chemotherapy can improve the 2-year survival rate of patients.

[Key words] Gastrointestinal tumor； Raltitrexed； Intraperitoneal chemotherapy； Safety

在中國，許多胃腸道腫瘤初診時已為進展期，即實行根治性手術，多數(shù)患者也會在2年左右出現(xiàn)局部復發(fā)[1-3]，究其原因，最常見的是術中腫瘤細胞脫落入腹腔，進而造成腹腔種植復發(fā)及轉移，因此作為處理腹腔脫落腫瘤細胞的手段，腹腔灌注越來越受到臨床的重視。雷替曲塞是胸苷酸合成酶（TS）的特異性抑制劑，通過細胞膜上的還原型葉酸鹽轉運載體主動攝取至細胞內，代謝成多種聚合谷氨酸，特異性抑制TS，起到長效抗腫瘤的作用。本文回顧分析2016年1～4月間，江西省腫瘤醫(yī)院腹外二科收治的48例胃腸癌患者，術中進行雷替曲塞腹腔灌注化療，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

全部病例為江西省腫瘤醫(yī)院腹外二科2016年1～4月收治的48例胃腸腫瘤患者，所有病例術前均經(jīng)病理檢查確診，術前CT或磁共振影像資料評估為進展期，其中胃癌24例，結腸癌13例，直腸癌11例；全胃切除15例，遠端胃大部分切除9例，Dixon術9例，Miles術2例；術后病理證實均為進展期胃腸腫瘤患者：Ⅲa期4例，Ⅲb期2例。病理類型：胃中分化腺癌10例，胃低分化腺癌14例，結直腸中分化腺癌9例，結直腸低分化腺癌15例。男30例，女18例，年齡41～66歲，平均（56.0±5.8）歲，隨機分為A、B兩組，兩組患者在一般資料方面比較無統(tǒng)計學差異，具有可比性。

1.2 藥物

注射用雷替曲塞（賽維?。┮?guī)格2 mg/瓶，正大天晴公司生產(chǎn)，國藥準字H20090325。

1.3 治療方法

B組患者行常規(guī)開腹根治性手術，A組關腹前，保護切口，用雷替曲塞4 mg加50 mL 43℃的生理鹽水稀釋后倒入腹腔覆蓋術野創(chuàng)面，夾閉腹腔引流管，術后4～6 h后開放。雷替曲塞的推薦使用劑量為3 mg/m2，根據(jù)患者體表面積，A組使用劑量為4～6 mg；兩組術后3周開始給予6～8個周期的輔助化療，胃癌方案為奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注第1天，替吉奧 60mg 口服每天兩次，連續(xù)14 d，每3周循環(huán)，結直腸癌為奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注第1天，希羅達1500 mg 口服每天2次，連續(xù)14 d，每3周循環(huán)，如術后復發(fā)，多學科會診后根據(jù)會診意見繼續(xù)治療。

1.4 觀察指標

（1）兩組術后1 d、7 d早晨空腹靜脈采血測肝腎功能及血常規(guī)；（2）腹腔引流時間及胃腸道通氣時間；（3）圍手術期并發(fā)癥及不良反應發(fā)生情況；（4）隨訪1、2年生存率。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學分析，檢驗水準α=0.05。計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，均數(shù)間比較采用兩獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1 兩組肝腎功能、白細胞比較

兩組術后1 d、7 d肝腎功能、白細胞比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。見表1、2。

2.2 兩組術后腸道通氣及腹腔引流時間比較

兩組術后腸道通氣時間（4.5 d vs 4.1）d及腹腔引流時間（6.5±1.3 vs 6.2±0.8）d比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.3兩組術后并發(fā)癥發(fā)生率比較

患者術后的并發(fā)癥如吻合口瘺、切口感染、腸梗阻、肺部感染等無統(tǒng)計學意義，見表3。

2.4 兩組術后1年、2年生存率比較

生存分析顯示A組1年及2年生存率高于B組（P<0.05）。見表4。

3討論

因缺乏普查，我國胃腸道腫瘤早期發(fā)現(xiàn)率低，確診時大多數(shù)已為進展期，此時腫瘤細胞可能已從原發(fā)灶脫落至腹腔甚至已經(jīng)散播轉移，即使進行根治手術并不能消除所有的腫瘤細胞，腹腔內脫落的或游離的癌細胞陽性率可高達20%～80%[4-9]，通過術中少量多次液體沖洗和圍手術期腹腔化療可以消除大部分脫落的腫瘤細胞，從而提高患者5年生存率[10]。

腹腔灌注化療藥物首先經(jīng)由腹膜吸收，再途經(jīng)門脈系統(tǒng)和腹膜后淋巴系統(tǒng)進入全身循環(huán)系統(tǒng)，所以不僅起到殺滅腹腔中游離的癌細胞，而且具有殺滅肝臟及淋巴系統(tǒng)中的微小轉移灶的作用，減少術后肝轉移和淋巴轉移。

目前臨床常用的腹腔化療藥物有氟尿嘧啶緩釋制劑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素、順鉑等，臨床上應用最多的當屬氟尿嘧啶緩釋制劑（中人氟安），但越來越多的報道指出該高分子骨架可能會增加腹腔感染的概率，而且播撒于胃及小腸上會抑制胃腸道的蠕動，延長胃腸道通氣時間，增加腸粘連的風險，因此臨床希望出現(xiàn)既能長時間作用于腹腔又不增加感染及腸粘連風險的腹腔化療藥物。雷替曲塞是一種水溶性TS特異性選擇性抑制劑，通過細胞膜上的葉酸甲氨蝶呤載體被主動攝取至細胞內，被多聚谷氨酰合酶代謝為多聚谷氨?；衔?，選擇性抑制TS，1996年首先在英國研發(fā)上市，2010年國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準在中國上市，較氟尿嘧啶相比，半衰期長達198 h，有效血藥濃度更長，用藥后不需要在肝臟內活化，靜脈滴注后15 min就能發(fā)揮作用，可以起到快速長效的抗腫瘤作用[11-12]。雷替曲塞術中灌注，較全身靜脈化療相比，毒副反應要小得多[13-15]。該隨機對照試驗中A、B兩組患者在一般資料方面具有可比性，作為腹腔化療藥物，術后安全性是我們關注的重點，觀察的指標包括惡心嘔吐、腹痛腹脹、吻合口瘺、腸道通氣時間、切口感染及血液指標如肝腎功能損害、骨髓抑制等，從兩組結果比較來看，術后并發(fā)癥發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，且出現(xiàn)并發(fā)癥的患者經(jīng)過積極治療后均治愈出院，無死亡病例。因此說明術中使用雷替曲塞熱灌注，溫熱情況下既提高了細胞內滲透濃度，卻未引起全身濃度的明顯提高，無嚴重全身毒副反應，并且細胞內的濃度與療效正相關，這一特性使雷替曲塞可以作為理想的腹腔化療藥物應用，A組的1、2年生存率高于B組，說明雷替曲塞能有效清除腹腔內的腫瘤微小殘留灶，改善胃腸道腫瘤患者的預后。

綜上所述，雷替曲塞術中灌注化療具有良好的安全性和耐受性，且不增加不良反應和毒副作用的發(fā)生率，不影響患者術后全身靜脈化療的正常進行，并且可以提高1、2年生存率，但病例數(shù)較少，隨訪時間短，需要大樣本長期隨訪的臨床實驗進一步驗證。

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（收稿日期：2018-05-22）