施 文，焦 洋，范洪偉，費允云，曾小峰，曾學軍

作者單位：100730 北京，中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院內科(施文)、普通內科(焦洋、曾學軍)、感染內科(范洪偉)、風濕免疫科(費允云，曾小峰)

非結核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)是指除結核分枝桿菌復合群和麻風分枝桿菌之外的其他分枝桿菌菌種，廣泛分布于外界環(huán)境中，獲得性或原發(fā)性免疫缺陷患者易引起NTM慢性播散性感染[1-3]。既往受到病原學檢驗方法和水平的限制，NTM感染報道罕見。但近年來隨著診斷技術的不斷提高和進步，NTM感染病例的檢出率明顯增高。雖然隨著高效聯(lián)合抗病毒治療方法的推廣逐漸減少了鳥分枝桿菌復合群在人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者的發(fā)病，但由于干細胞移植、器官移植以及抗腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)類生物制劑等藥物在醫(yī)學上的廣泛應用，相關人群的感染風險有所增加[4]。風濕性疾病患者多數(shù)存在免疫系統(tǒng)對機體自身成分的超常免疫反應，進而導致對自身組織損害的病理過程，該人群也同時在廣泛應用糖皮質激素、免疫抑制劑以及抗TNF類生物制劑，目前關于NTM感染的特點鮮有報道。由于NTM感染起病隱匿，且臨床表現(xiàn)與風濕性疾病表現(xiàn)有一定相似性，因此當風濕性疾病并發(fā)NTM感染時易誤診和漏診。本研究對北京協(xié)和醫(yī)院近10年來風濕性疾病并發(fā)NTM感染患者的臨床資料進行分析，以提高臨床醫(yī)生對這一特定人群NTM感染臨床特點的認識。

1 對象與方法

1.1 研究對象

對2008年5月至2018年4月在北京協(xié)和醫(yī)院住院治療的風濕性疾病并發(fā)NTM感染患者的臨床資料進行回顧性分析。NTM感染的診斷均經細菌培養(yǎng)和菌種初步鑒定，明確為NTM。NTM肺病診斷符合美國胸科學會及美國感染病學會的NTM肺部感染診斷標準，即影像學檢查結果符合肺疾病，痰液中反復分離出分枝桿菌或至少有1次在支氣管灌洗液中分離出分枝桿菌[5]。

1.2 分析指標

采集并發(fā)NTM感染的風濕性疾病患者的臨床資料，包括一般情況和病史；實驗室檢查包括血常規(guī)、痰細菌涂片及培養(yǎng)、痰抗酸染色、痰真菌培養(yǎng)、痰(或支氣管灌洗液)結核分枝桿菌/NTM核酸測定、支氣管灌洗液培養(yǎng)、血培養(yǎng)、活檢組織培養(yǎng)；相關測定包括HIV抗體、快速血清反應素環(huán)狀卡片試驗、降鈣素原、巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)DNA、血結核感染特異性T細胞檢測、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、免疫球蛋白、T細胞亞群；分析患者的治療情況以及治療結局。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學描述。

2 結果

2.1 一般情況

納入符合篩選條件的風濕性疾病并發(fā)NTM感染患者共18例，男∶女為7∶11，年齡20～77歲，平均(47±17)歲。所有患者HIV抗體初篩均為陰性。7例患者的基礎風濕性疾病為系統(tǒng)性血管炎，類風濕關節(jié)炎者4例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡者2例，有多發(fā)性肌炎、皮肌炎、干燥綜合征、成人斯蒂爾病和未分化結締組織病者各1例(含復合癥狀者)。NTM感染診斷時間分別為起病后0.5～24.0個月，中位時間為4.5個月。

2.2 臨床表現(xiàn)

NTM感染主要臨床表現(xiàn)、確診途徑、NTM菌種分型和并發(fā)感染情況見表1。18例患者中，4例風濕性疾病患者與NTM感染同時確診，3例患者診斷為NTM，感染時其基礎風濕性疾病穩(wěn)定，未采用糖皮質激素及免疫抑制劑治療。所有患者均未接受過抗TNF-α拮抗劑或CD20單抗等生物制劑治療。診斷NTM感染時正接受糖皮質激素和免疫抑制劑治療的11例患者中，6例風濕性疾病未能控制。NTM感染患者中12例有肺部受累，占66.7%，其他常見感染受累部位包括皮膚27.8%(5/18)、骨及關節(jié)27.8%(5/18)和血流感染22.2%(4/18)。由于無法準確判斷患者的淋巴結腫大是由于基礎風濕性疾病還是NTM感染所致，因此淋巴結受累情況未統(tǒng)計。8例患者為混合感染，并發(fā)真菌、細菌或CMV病毒感染。所有患者均篩查血結核感染特異性T細胞檢測，僅3例為弱陽性，平均僅為57 SFC/106MC(正常范圍<24 SFC/106MC)，其余均為陰性。所有感染者中1例ESR及超敏CRP正常，1例患者超敏CRP正常，其他患者ESR和超敏CRP均明顯升高，18例患者平均ESR水平為(79±31) mm/1h(正常值 0～15 mm/1 h)，平均超敏CRP質量濃度為(117±85)mg/L(正常值 0～3 mg/L)。10例患者(55.6%)感染時評估了T細胞亞群，其中CD4+T淋巴細胞平均計數(shù)為(478±479)個/μl，其中4例患者計數(shù)正常，未發(fā)現(xiàn)CD4+T淋巴細胞計數(shù)低于50個/μl的患者(表1)。

2.3 治療及轉歸

18例患者均接受了基于大環(huán)內酯類抗生素及乙胺丁醇為基礎的三聯(lián)或四聯(lián)聯(lián)合化療治療方案，獲得菌種鑒定結果的患者均根據(jù)菌種鑒定結果調整治療計劃，其中3例因呼吸衰竭而死亡，均為NTM肺病感染患者，其風濕性疾病病情均已得到控制，1例仍使用糖皮質激素 1 mg/(kg·d)聯(lián)合他克莫司 0.5 mg 2次/d，1例糖皮質激素減量至 0.5 mg/(kg·d)聯(lián)合環(huán)孢素 100 mg 2次/d，第3例已停用糖皮質激素及免疫抑制劑?；颊咴谠\斷前均已出現(xiàn)明確的I型呼吸衰竭。其他15例患者均康復。

3 討論

NTM通常存在于環(huán)境中的水和土壤之中，其盡管對人體僅有低致病性，但一旦感染可引起多種臟器組織受累，目前NTM導致的慢性或播散性疾病主要見于存在獲得性或原發(fā)性免疫缺陷人群。風濕性疾病本身導致的機體免疫超常反應是否會增加NTM感染的概率目前尚不明確，但控制疾病時所用的糖皮質激素、免疫抑制劑以及抗TNF-α的生物制劑均增加感染風險。已有研究表明糖皮質激素可增加慢性阻塞性肺病患者肺部結核感染風險5倍左右，NTM感染風險的增加更多。在一項對丹麥COPD患者的研究中發(fā)現(xiàn)，吸入性糖皮質激素可增加NTM感染風險約24倍。在這些研究中，NTM的感染風險增加與口服糖皮質激素的劑量有明確相關，抗TNF-α抗體療法已成為治療自身免疫性炎癥的主要藥物之一。已有報道顯示，在接受TNF拮抗劑治療的風濕性疾病患者中出現(xiàn)了多種機會性感染菌，如隱球菌、結核分枝桿菌、組織胞漿菌以及非結核分枝桿菌。在接受抗TNFα抗體的類風濕關節(jié)炎患者中，NTM感染的總體發(fā)病率是未應用生物制劑治療患者的5～10倍[2]。在對北京協(xié)和醫(yī)院住院患者的觀察中并未發(fā)現(xiàn)有因應用抗TNF-α抗體而出現(xiàn)NTM感染者，與已有研究結果不符，其原因尚不清楚，尚需大樣本量的進一步分析。同時，本研究中4例患者風濕性疾病與NTM感染同時確診，這些患者均無應用免疫抑制劑的用藥史，因此不能排除風濕性疾病本身引起的免疫功能紊亂而增加NTM感染風險的可能性。關于引起NTM感染的危險因素仍需進一步研究。

目前認為，有結核分枝桿菌感染風險的患者應用TNF-α拮抗劑應格外小心，常規(guī)在用藥前對潛伏結核感染進行篩查[4]。但在風濕性疾病患者人群中應用生物制劑治療前并不推薦對NTM進行前瞻性篩查，僅在一些特定人群中推薦排查，比如有無法解釋的慢性咳嗽者則建議完善胸部CT和痰培養(yǎng)，以排除NTM肺病。在獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)患者中，常見NTM感染為鳥-胞內分枝桿菌復合群感染，一般發(fā)生于CD4+T淋巴細胞低于50個/μl的情況下。但在風濕性疾病患者中，感染人群平均CD4+T淋巴細胞計數(shù)為478個/μl，近一半感染者的CD4+T淋巴細胞接近正常。因此CD4+T淋巴細胞計數(shù)并非是預測風濕性疾病患者感染風險的有效指標。近年來有研究認為，抗γ干擾素抗體的存在可能是導致HIV陰性人群出現(xiàn)NTM在內的多種機會性感染的主要原因之一，這類人群中常出現(xiàn)多種混合性機會感染[6-7]。本研究18例確診的NTM感染者中有8例診斷時明確存在混合感染，其中5例有兩種以上的機會性感染，但受條件所限，所有患者均未能測定是否存在抗γ干擾素抗體，無法進一步證實何種比例的患者除基礎風濕性疾病外還并發(fā)成人免疫缺陷(adult onset immunodeficiency)。

表1 并發(fā)NTM感染的風濕病患者一般情況、臨床特點及治療結局Table 1 Demography, clinical features, and outcome of NTM infections in patients with rheumatic diseases

NTM可引起身體各部分疾病，尤以NTM肺病最為常見，可占NTM感染的90%左右。本研究中肺部感染雖然同樣常見，但僅占約67%，一定程度上低于流行病學數(shù)據(jù)，這一點考慮與被研究人群特點相關性不大。根據(jù)目前國內的政策規(guī)定，綜合醫(yī)院在發(fā)現(xiàn)開放性結核感染風險的情況下須第一時間上報并將患者轉入結核病?？漆t(yī)院進一步診治，因此醫(yī)院內首次通過痰或支氣管灌洗液涂片發(fā)現(xiàn)抗酸染色陽性的患者均會因為懷疑結核分枝桿菌而轉入?？漆t(yī)院，未能進一步明確是NTM肺病還是結核分枝桿菌肺部感染，從而很可能低估了風濕性疾病患者中NTM肺病的比例。目前缺乏NTM在人之間傳播的充分證據(jù)，因此對感染者沒必要進行隔離。隨著NTM發(fā)病比例逐漸升高，單純依靠痰或支氣管灌洗液涂片發(fā)現(xiàn)抗酸染色陽性可能會誤將相當一部分NTM感染者誤歸為結核分枝桿菌感染者。菌群培養(yǎng)和鑒定均需要相當長時間，因此，對NTM和結核分枝桿菌的快速有效鑒別可能有越來越高的臨床需求和公共衛(wèi)生價值。本研究的所有患者均篩查了血結核感染特異性T細胞，其中僅3例為弱陽性，其他均為陰性，且絕大多數(shù)患者即使應用糖皮質激素治療，ESR和超敏CRP仍明顯升高，這與結核分枝桿菌感染后表現(xiàn)均有所不同。雖然這些檢查作為鑒別結核與NTM感染的特異性仍需進一步評估，但可提醒臨床醫(yī)生在警惕結核感染的同時考慮NTM感染的可能性。在風濕性疾病患者中，由于風濕性疾病表現(xiàn)的多樣性，因此進一步增加了NTM感染的診斷難度。臨床上，當出現(xiàn)風濕性基礎疾病無法解釋的肺部、皮膚、骨及關節(jié)和發(fā)熱時應警惕NTM感染的可能。感染菌培養(yǎng)是明確診斷的主要途徑。

一些系列病例分析顯示，當并發(fā)NTM肺病的風濕性疾病患者停用生物制劑后通常預后良好。死亡患者常與其他肺部基礎疾病有關，如肺曲霉菌病或肺間質病[2]。本研究中17%患者(3/18)在治療中死亡，均為NTM肺病患者，且其基礎風濕性疾病病情均得以控制，在明確NTM病診斷前均已出現(xiàn)I型呼吸衰竭。因此，治療前肺部基礎情況與預后密切相關。

綜上所述，風濕性疾病患者出現(xiàn)NTM感染的風險不僅與治療用藥有關，而且不除外與基礎疾病引起的免疫功能紊亂有關，但目前仍缺乏預測感染的手段，因此風濕性疾病患者出現(xiàn)無法用原發(fā)疾病解釋的肺部、皮膚、骨關節(jié)受累表現(xiàn)時應提高警惕?；颊咧委熐暗姆尾炕A情況可能與其預后密切相關。