周勇 陳建軍? 石興耀 崔榮 駱陽(yáng)

癌胚抗原（CEA）、糖類抗原（CA）19-9被廣泛用作各種惡性腫瘤包括胃癌血清腫瘤標(biāo)志物［1-2］。較多研究將血清CEA和CA19-9水平作為胃癌患者預(yù)后的指標(biāo)，但結(jié)果不甚一致。這可能是由于患者納入標(biāo)準(zhǔn)、分析方法以及不同變量（如早期檢測(cè)或預(yù)后因素）的不一致性［2-4］。另外，隨著檢測(cè)技術(shù)進(jìn)步，早期胃癌患病率增加及輔助療法的應(yīng)用等標(biāo)準(zhǔn)的改變也可能引起血清CEA和CA19-9的臨床意義發(fā)生改變［5］。此外，以往大多數(shù)研究?jī)H關(guān)注血清腫瘤標(biāo)志物的術(shù)前值［3］。本文探討圍手術(shù)期血清CEA和CA19-9水平對(duì)預(yù)測(cè)T2～4期胃癌患者根治性胃切除術(shù)后復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)期生存的意義。

1 臨床資料

1.1 一般資料 回顧性分析2008年3月至2016年9月接受胃癌根治術(shù)治療的患者132例患者的臨床資料。男99例，女33例；平均年齡63.5歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理證實(shí)的胃腺癌；無(wú)術(shù)前治療；組織學(xué)證實(shí)R0切除；按照國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）的診斷標(biāo)準(zhǔn)TNM分期為T2～4期；具有完整數(shù)據(jù)。收集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、圍手術(shù)期表現(xiàn)、病理和術(shù)后病程。患者接受D2淋巴結(jié)清掃術(shù)，重建方法由外科醫(yī)師決定。根據(jù)手術(shù)病理結(jié)果及患者身體狀況進(jìn)行術(shù)后輔助化療。除非患者病情禁忌，否則患者均使用S-1（口服氟嘧啶衍生物）進(jìn)行輔助化療。患者接受術(shù)后隨訪，包括體格檢查，實(shí)驗(yàn)室檢查、腹部超聲、胃鏡及胸部X線片、增強(qiáng)CT掃描，1次/6個(gè)月檢查，持續(xù)5年或直至死亡。如腫瘤標(biāo)志物出現(xiàn)異常，則復(fù)查1次/1個(gè)月；如胃鏡或腹部超聲、CT等檢查提示復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，根據(jù)治療情況，密切觀察CEA、CA19-9變化。隨訪患者的生存期資料均通過(guò)電話隨訪、查閱病歷的方式獲得。本項(xiàng)目經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 方法 空腹釆集外周靜脈血4ml，離心分離血清，立即檢測(cè)，不能檢測(cè)者放置-20℃保存，1周內(nèi)檢測(cè)。使用美國(guó)貝克曼提供的全自動(dòng)免疫發(fā)光儀，化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)2種腫瘤標(biāo)志物（美國(guó)貝克曼公司提供的配套試劑）。胃切除術(shù)前14d內(nèi)測(cè)定術(shù)前血清CEA和CA19-9水平。CEA和CA19-9術(shù)后測(cè)量通常在手術(shù)后6～10周和輔助化療前進(jìn)行。將CEA和CA19-9的截?cái)嘀翟O(shè)定為每個(gè)腫瘤標(biāo)志物的正常值的上限，診斷標(biāo)準(zhǔn)以CEA=5.0ng/ml，CA19-9=37IU/ml。根據(jù)臨界值將患者分為兩組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用IBM SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，χ2檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布計(jì)量資料用（±s）表示，不符合正態(tài)分布則用［M（Q1～Q3）］表示。采用Kaplan-Meier估計(jì)總生存期和無(wú)病生存期。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算生存率，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料及圍手術(shù)期臨床特征 術(shù)前CEA和CA19-9的中位數(shù)分別為3.5ng/ml和17.2IU/ml。37例（28%）行全胃切除術(shù)。UICC TNM分期IB、IIA、IIB、IIIA、IIIB和IIIC分別為36、25、22、15、18和16例。術(shù)后CEA和CA19-9水平的中位數(shù)分別是2.9ng/ml和11.1IU/ml。隨訪中位時(shí)間為30.3個(gè)月或直至死亡。

2.2 術(shù)前血清CEA和CA199水平的預(yù)后意義 術(shù)前 CEA＞5.0ng/ml與 術(shù) 前 CA19-9＞37IU/ml和 病 理 性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，但與其他臨床病理因素包括年齡、性別、腫瘤分化程度和腫瘤浸潤(rùn)深度無(wú)關(guān)。使用Kaplan-Meier估計(jì)生存期的差異，與術(shù)前CEA≤5.0ng/ml組比較，術(shù)前CEA＞5.0ng/ml組患者總生存率顯著縮短（5年生存率分別為41%和80%，P=0.001）。 術(shù) 前 CA19-9＞37IU/ml和 ≤ 37IU/ml組 的總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（5年生存率分別為69%和78%，P=0.091）。根據(jù)血清CEA、CA19-9水平對(duì)患者進(jìn)行分類，CEA和CA19-9均升高的患者與2種腫瘤標(biāo)記物任何一種升高的患者間的生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)前CEA、CA19-9或這些標(biāo)記物聯(lián)合使用，無(wú)病生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析，顯示術(shù)前CEA＞5.0ng/ml作為總生存率的獨(dú)立預(yù)后因素（HR=2.43，95%CI=1.39～4.91，P＜0.001）。單因素分析顯示腫瘤浸潤(rùn)深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為預(yù)后因素，而多因素分析則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 總生存率預(yù)后因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型單因素分析

2.3 術(shù)后血清CEA和CA19水平的意義 與術(shù)前比較，CEA和CA19-9水平升高的患者數(shù)量減少（術(shù)前、后CEA＞5.0ng/ml者分別為34、15例；術(shù)前、后CA19-9＞37IU/ml者分別為38、26例），術(shù)前水平的預(yù)測(cè)性能優(yōu)于術(shù)后水平。見(jiàn)表2。

表2 術(shù)前及術(shù)后CEA及CA19-9水平總生存率及無(wú)病生存率風(fēng)險(xiǎn)比分析

2.4 血清CEA動(dòng)態(tài)變化與生存期的關(guān)系 術(shù)前CEA＞5.0ng/ml的患者中，24例患者（70.6%）CEA水平下降至正常范圍。與CEA水平下降的患者比較，CEA水平持續(xù)升高的10例患者（29.4%）的總生存期（P=0.011）和無(wú)病生存期（P=0.016）顯著縮短。

2.5 圍手術(shù)期CEA水平與腫瘤復(fù)發(fā)模式之間的相關(guān)性 術(shù)前CEA＞5ng/ml組的總體轉(zhuǎn)移率高于CEA≤5ng/ml組（分別為40.2%和15.0%，P＜0.001）。術(shù)前CEA＞5ng/ml組肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率顯著高于CEA≤5ng/ml組（分別為13%和4%，P=0.012），而腹腔、淋巴結(jié)、肺及骨轉(zhuǎn)移率無(wú)顯著差異。此外，術(shù)后CEA＞5ng/ml的患者僅通過(guò)血行轉(zhuǎn)移途徑（包括肝臟和肺臟）發(fā)生初始轉(zhuǎn)移。與CEA≤5ng/ml組比較，CEA＞5ng/ml患者肝臟轉(zhuǎn)移的發(fā)病率高約10倍（32.2%和 3.1%，P＜0.001）。

3 討論

關(guān)于胃癌中的CEA水平，胃癌組織中可檢測(cè)到CEA mRNA水平，但明顯低于結(jié)腸癌，特別是在低分化表型中，且與血清CEA水平并無(wú)直接相關(guān)［5］。循環(huán)中釋放的CEA量不主要依賴于組織CEA水平，而是依賴于癌組織內(nèi)的分布模式、腫瘤分化和淋巴管浸潤(rùn)情況［6］。這可解釋胃癌組織與血清中CEA水平的差別。免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，由于CEA在結(jié)直腸癌細(xì)胞的基底膜上的異常分布，CEA在周圍基質(zhì)中的出現(xiàn)導(dǎo)致血液CEA水平的升高。研究表明，產(chǎn)生CEA的胃癌和產(chǎn)生CA19-9的胃癌在形態(tài)學(xué)、組織病理學(xué)和轉(zhuǎn)移偏好方面具有不同的特征，但血清CEA和CA19-9的預(yù)后價(jià)值仍存在爭(zhēng)議［3，7］。

本資料結(jié)果顯示，與術(shù)前CA19-9比較，術(shù)前CEA水平具有更大的預(yù)測(cè)意義。而且，前者為T2～4期胃癌患者術(shù)后轉(zhuǎn)移和總生存率的獨(dú)立預(yù)后因素。結(jié)果表明，對(duì)于T2～4期胃癌患者，CEA比CA19-9提供的信息性更豐富。單因素分析顯示腫瘤浸潤(rùn)深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為預(yù)后因素，而多因素分析則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在一些研究中，將其歸為獨(dú)立的預(yù)后因素［3，4］。研究結(jié)果不同的可能原因是：其一是在可切除的胃癌中通過(guò)實(shí)施S-1輔助化療而改變預(yù)后因素。肉眼可見(jiàn)的腫瘤大小是S-1輔助化療組的唯一顯著預(yù)后因素，而術(shù)前CEA水平增高、全胃切除術(shù)、血管浸潤(rùn)和腫瘤浸潤(rùn)深度為單獨(dú)手術(shù)組的顯著預(yù)后因素［8］。由于研究周期長(zhǎng)，本研究中包括了標(biāo)準(zhǔn)化S-1輔助化療前、后的患者。這可能影響病理性腫瘤浸潤(rùn)深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)后影響。另外，在多變量回歸分析模型中，包括腫瘤大小、全胃切除、血管侵犯在內(nèi)的各種潛在的預(yù)后因素間的復(fù)雜關(guān)系可能降低腫瘤浸潤(rùn)深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。CEA和CA19-9水平同時(shí)升高對(duì)存活率并無(wú)協(xié)同不利影響。在本資料中，并未發(fā)現(xiàn)輔助化療是一個(gè)預(yù)后因素，可能的原因是在S-1輔助化療標(biāo)準(zhǔn)化之前納入 患者。

胃癌根治術(shù)后CEA或CA19-9水平正常化是胃癌的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)后因素，提示術(shù)前血清CEA水平及CEA水平隨時(shí)間變化的過(guò)程可以幫助醫(yī)師更準(zhǔn)確地識(shí)別高危患者，實(shí)施包括術(shù)后監(jiān)測(cè)和輔助化療在內(nèi)的治療策略。盡管需要考慮到血清CEA水平可能受到吸煙和糖尿病等其他因素的影響［7，9］，但胃癌術(shù)前和術(shù)后CEA持續(xù)升高的患者可能是加強(qiáng)密切檢查和聯(lián)合化療的對(duì)象。

本研究最主要發(fā)現(xiàn)是圍手術(shù)期CEA水平與血行轉(zhuǎn)移之間存在著密切的關(guān)系。與以往的報(bào)道一致，術(shù)前CEA水平作為預(yù)測(cè)肝臟轉(zhuǎn)移的敏感指標(biāo)［10］。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后CEA水平高的患者只有經(jīng)肝臟或肺部的血行轉(zhuǎn)移才會(huì)發(fā)生初始轉(zhuǎn)移。這種差異在術(shù)后CEA水平上更明顯，表明CEA水平的術(shù)后評(píng)估對(duì)于預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移模式是有用的，為術(shù)后監(jiān)測(cè)和治療策略提供客觀依據(jù)。隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果表明，S-1輔助化療降低腹腔復(fù)發(fā)而非血行轉(zhuǎn)移（HR分別為0.69、0.78）［11］。對(duì)于圍手術(shù)期血清CEA水平高的患者，輔助化療是可取的。而且，對(duì)那些CEA水平尤其術(shù)后水平升高的患者，術(shù)后密切監(jiān)測(cè)（包括CT、MRI及骨顯像等）早期發(fā)現(xiàn)血行轉(zhuǎn)移的可能是可行的［12-13］。

綜上所述，圍手術(shù)期CEA水平的測(cè)定可以提高T2-4期胃癌患者復(fù)發(fā)和預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。對(duì)于根治性胃切除術(shù)后CEA水平持續(xù)升高的患者，加強(qiáng)血行復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)是可行的。