李英 李海金 戚麗萍 葛麗娜

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及病死率居各類惡性腫瘤的首位［1］。肺癌中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）比例占87.05%，被確診時(shí)大多數(shù)為晚期階段。對(duì)于晚期NSCLC化療仍是主要的治療方法。目前惡性腫瘤已被認(rèn)為是一種“血栓前狀態(tài)”［2］，相關(guān)研究證實(shí)NSCLC患者同樣存在血液高凝狀態(tài)［3-4］。D-二聚體是繼發(fā)性纖溶的特異性指標(biāo)。本文探討血漿D-二聚體在晚期NSCLC化療療效評(píng)價(jià)中的意義。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2014年1月至2017年9月本院晚期初治NSCLC患者86例，所有患者均經(jīng)病理檢查確診為NSCLC，排除嚴(yán)重心、肝、腎、感染性疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病及長(zhǎng)期使用激素的患者。其中男55例，女31例；年齡35～78歲，平均年齡51.4歲。所有患者均經(jīng)胸腹部增強(qiáng)CT、頭顱增強(qiáng)MRI及淺表淋巴結(jié)超聲檢查?；熐懊鞔_TNM分期，IIIB期28例、IV期58例；腺癌45例、鱗癌41例；ECOG評(píng)分1分37例、ECOG評(píng)分2分49例。所有患者均采用標(biāo)準(zhǔn)TP方案化療（多西他賽60mg/m2，順鉑60mg/m2），21d為1個(gè)周期，最少化療2個(gè)周期。

1.2 D-二聚體檢測(cè)方法 化療前24～48h及化療2個(gè)周期結(jié)束后4周分別抽取患者空腹靜脈血5ml，置于檸檬酸鈉真空管中，并于4h內(nèi)完成檢測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法檢測(cè)。

1.3 療效評(píng)價(jià) 采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）將化療效果分為：完全緩解（CR）所有靶病灶消失，全部淋巴結(jié)病理檢查（包括靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié)）短直徑必須減少至＜10mm；部分緩解（PR）靶病灶直徑之和比基線水平減少≥30%；進(jìn)展（PD）以整個(gè)實(shí)驗(yàn)研究過(guò)程中所有測(cè)量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對(duì)增加≥20%或出現(xiàn)新病灶也視為疾病進(jìn)展；穩(wěn)定（SD）靶病灶減小的程度未達(dá)到PR，增加程度也未達(dá)到PD水平，介于兩者之間。化療2個(gè)周期后18～20d行增強(qiáng)CT和增強(qiáng)MRI檢查進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示。組間比較用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 晚期NSCLC化療前不同病理類型中D-二聚體水平比較 見表1。

2.2 NSCLC化療前不同臨床分期中D-二聚體水平比較 見表2。

表1 不同病理類型晚期NSCLC D-二聚體水平比較［mg/L，（±s）］

表1 不同病理類型晚期NSCLC D-二聚體水平比較［mg/L，（±s）］

病理類型 n 血漿D-二聚體鱗癌 41 1.13±0.66腺癌 45 1.55±0.96 t值 2.33 P值 0.02

表2 不同分期患者D-二聚體水平比較［mg/L，（±s）］

表2 不同分期患者D-二聚體水平比較［mg/L，（±s）］

臨床分期 n 血漿D-二聚體ⅢB 28 1.03±0.54Ⅳ58 1.51±0.93 t值 2.54 P值 0.01

2.3 化療療效 86例患者中CR 0例、PR 24例、SD 26例、PD 36例，臨床緩解率（CR+PR/CR+PR+SD+PD）27.9%，疾病控制率（CR+PR+SD/CR+PR+SD+PD）58.1%。見表3。

表3 化療前后不同療效組患者D-二聚體水平比較［mg/L，（±s）］

表3 化療前后不同療效組患者D-二聚體水平比較［mg/L，（±s）］

時(shí)間 PR SD PD化療前 1.22±0.52 1.69±1.17 1.18±0.67化療后 0.90±0.22 1.31±0.58 1.70±1.07 t值 2.82 1.50 2.54 P值 0.01 0.14 0.01

3 討論

導(dǎo)致惡性腫瘤患者高凝狀態(tài)包括直接和間接因素，直接因素指腫瘤細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮的直接損傷，腫瘤細(xì)胞還可以釋放促凝物質(zhì)如組織因子（TF）、癌性促凝物質(zhì)（CP），或通過(guò)巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞因子激活凝血系統(tǒng)使機(jī)體處于血栓前狀態(tài)。研究表明［5-6］，晚期肺癌的D-二聚體明顯升高，靜脈血栓栓塞癥風(fēng)險(xiǎn)高。D-二聚體是纖維蛋白單體的降解產(chǎn)物，其水平升高特異性反映繼發(fā)性纖溶活性的增強(qiáng)和凝血酶生成增多，標(biāo)志著機(jī)體凝血和纖溶系統(tǒng)的雙重激活。腫瘤的轉(zhuǎn)移過(guò)程會(huì)加重血液高凝狀態(tài)，增加靜脈血栓塞征（VTE）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在多元回歸分析中，腫瘤分期是最重要的危險(xiǎn)因素［7］。腺癌患者VTE的發(fā)生率高于鱗癌［8］，目前認(rèn)為與腺癌分泌粘蛋白成分激活促凝因子有關(guān)，本資料中IV期NSCLC患者D-二聚體水平明顯高于III期患者，提示血漿D-二聚體水平隨肺癌臨床分期的增加而升高，這與國(guó)內(nèi)研究結(jié)果相一致［9-10］。另外還有大量研究結(jié)果顯示，凝血激活程度不僅與肺癌分期有關(guān)，還與肺癌的療效預(yù)后有著密不可分的聯(lián)系［10-11］。

導(dǎo)致惡性腫瘤患者高凝狀態(tài)的間接因素，主要與治療相關(guān)，包括化療、放療、手術(shù)、中心靜脈導(dǎo)管等［12］。化療對(duì)凝血功能的影響，包括藥物損傷血管內(nèi)皮，化療可使抗凝活性降低，可改變纖溶活性，還可致促凝物質(zhì)的釋放?；熆杉又匮焊吣隣顟B(tài)，主要表現(xiàn)為PT延長(zhǎng)、APTT延長(zhǎng)、D-二聚體升高等。本資料中PR組患者化療2周期后D-二聚體較化療前明顯下降（P＜0.05）。SD組患者化療2個(gè)周期后D-二聚體變化不明顯（P＞0.05）。PD組患者化療2個(gè)周期后D-二聚體比化療前明顯升高（P＜0.05），這與繆敏等研究結(jié)果相似［13］?；熆梢贿^(guò)性加重血液高凝狀態(tài)，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于化療有效的患者，腫瘤縮小對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞損傷減少，釋放相關(guān)內(nèi)源性因子減少，血液高凝狀態(tài)改善。提示凝血功能的變化與腫瘤的進(jìn)展有相關(guān)性，目前療效評(píng)價(jià)仍以影像學(xué)為標(biāo)準(zhǔn)，血腫瘤標(biāo)志物不能單獨(dú)用于評(píng)價(jià)腫瘤客觀緩解情況。

綜上所述，晚期NSCLC患者血漿D-二聚體水平可間接評(píng)價(jià)化療療效，且臨床上需警惕高凝狀態(tài)并發(fā)的血栓栓塞并發(fā)癥，定期對(duì)晚期肺癌患者嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血功能狀態(tài)有必要性和可行性，有一定的臨床意義。