張 帆 張樹棟 肖春雷 陸 敏, 黃 毅* 馬潞林

1. 北京大學(xué)第三醫(yī)院泌尿外科（北京 100083）; 2. 北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系

前列腺癌是老年男性最常見的惡性腫瘤之一，隨著我國(guó)老齡化進(jìn)程逐漸加劇，越來(lái)越多的高齡前列腺癌患者被檢出[1]。腹腔鏡前列腺根治性切除術(shù)（laparoscopic radical prostatectomy, LRP）是治療非轉(zhuǎn)移性前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，目前國(guó)內(nèi)外前列腺癌診療指南推薦對(duì)預(yù)期壽命≥10年的高齡前列腺癌患者施行外科手術(shù)治療[2,3]。LRP術(shù)后組織病理學(xué)參數(shù)對(duì)于前列腺癌患者的治療方案制定和預(yù)后評(píng)估具有重要意義，其主要參數(shù)包括腫瘤的病理分期、Gleason評(píng)分及切緣情況等，特別對(duì)于術(shù)后病理診斷的局部晚期前列腺癌（pT3-4N0-1M0），提示預(yù)后不良且應(yīng)聯(lián)合使用適當(dāng)?shù)妮o助治療[4]。目前尚無(wú)針對(duì)中國(guó)人群高齡前列腺癌患者接受LRP術(shù)后組織病理學(xué)特征的相關(guān)報(bào)道，本研究回顧性分析2011年1月至2016年8月我科收治的421例經(jīng)穿刺活檢確診前列腺癌并行LRP手術(shù)患者的臨床資料及大體病理資料，擬探討中國(guó)人群高齡前列腺癌患者經(jīng)LRP術(shù)后的病理特征以及病理分期為局部晚期前列腺癌的危險(xiǎn)因素，以期為臨床實(shí)踐提供參考。

對(duì)象與方法

一、臨床資料

本組421例，均于我院經(jīng)前列腺穿刺活檢診斷為前列腺腺癌并行腹腔鏡前列腺癌根治性切除術(shù)；患者臨床及組織病理學(xué)資料齊備，臨床資料包括患者年齡、穿刺前PSA、穿刺Gleason評(píng)分、穿刺陽(yáng)性百分比和臨床分期，依患者年齡分為高齡組（≥75歲）和對(duì)照組（＜75歲）；組織病理學(xué)資料包括患者大體病理Gleason評(píng)分、病理分期、切緣情況等；除外標(biāo)準(zhǔn)為患者術(shù)前已行新輔助內(nèi)分泌治療，術(shù)后大體病理未見前列腺腺癌（pT0期前列腺癌），術(shù)前外院穿刺診斷或經(jīng)尿道前列腺電切（TURP）術(shù)后診斷為前列腺癌，臨床資料不齊全等。

二、前列腺穿刺方法及結(jié)果判讀

術(shù)前口服抗生素3d，術(shù)日行清潔灌腸；所有患者均行經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢術(shù)，其中直腸超聲診斷儀由丹麥B-K公司生產(chǎn)，自動(dòng)活檢槍及所配一次性18G槽式活檢針由美國(guó)Bard公司生產(chǎn)；前列腺穿刺活檢由我院高年資超聲科醫(yī)師完成，由操作醫(yī)師準(zhǔn)確記錄穿刺點(diǎn)位置，10%福爾馬林溶液固定后包埋、切片，所有標(biāo)本經(jīng)4名高年資泌尿系專業(yè)病理醫(yī)師讀片審核并出具診斷報(bào)告。

三、手術(shù)方法

所有患者均經(jīng)腹膜外途徑行腹腔鏡前列腺根治性切除術(shù)，應(yīng)用NCCN指南決定術(shù)中是否行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，對(duì)于術(shù)前評(píng)估及術(shù)中探查可保留神經(jīng)血管束的患者采用筋膜內(nèi)或筋膜間兩種方法予以保留；術(shù)中應(yīng)用3-0縫線全層間斷或連續(xù)縫合膀胱頸與尿道內(nèi)口，術(shù)后留置尿管。

四、大體病理的制作及結(jié)果判讀

前列腺癌根治術(shù)后標(biāo)本浸入4%甲醛溶液固定48h，使用墨汁均勻涂染前列腺表面，切除前列腺上下斷端（膀胱頸端、尿道端）10mm，自尖部開始垂直于尿道逐層切取前列腺組織，層厚3mm，每個(gè)斷面以尿道為中心切取合適大小放于取材盒內(nèi)進(jìn)行后續(xù)處理。將所切得前列腺切片石蠟包埋固定，切取蠟塊表面置入載玻片行HE染色制成大體病理切片，由兩位泌尿系專業(yè)病理醫(yī)師讀片并出具診斷結(jié)果。正式病理報(bào)告包括前列腺腫瘤Gleason評(píng)分、腫瘤包膜侵犯情況、精囊侵犯情況、切緣情況等。

五、數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計(jì)

本研究采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，數(shù)據(jù)中的計(jì)量資料均以±s表示，計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用x2檢驗(yàn)；多因素Logistic回歸分析影響前列腺癌患者術(shù)后病理結(jié)果為局部晚期前列腺癌的危險(xiǎn)因素，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組術(shù)前臨床資料比較

本組患者4 2 1例，年齡＜7 5歲者2 8 8例（68.4%），年齡≥75歲者133例（31.6%）；所有患者平均年齡為（70.62±6.73）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（23.74±3.15）kg/m2；平均穿刺前PSA為（15.80±15.77）ng/mL；穿刺Gleason評(píng)分6分、7分和≥8分者分別為146例（34.7%）、155例（36.8%）和120例（28.5%），平均穿刺陽(yáng)性百分?jǐn)?shù)為（29.0±22.4）%；臨床分期T1期、T2期和T3期者分別為120例（28.5%）、155例（36.8%）和120例（28.5%）。表1為不同年齡分組患者腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)前臨床資料對(duì)比情況，兩組除年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）以外，兩組患者BMI、穿刺前PSA、穿刺Gleason評(píng)分、穿刺陽(yáng)性百分?jǐn)?shù)及臨床分期等項(xiàng)目對(duì)比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 不同年齡分組腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)前臨床資料對(duì)比

二、兩組術(shù)后組織病理學(xué)特征的比較

所有患者均行LRP術(shù)，不同年齡術(shù)后病理學(xué)特征對(duì)比情況見表2，術(shù)后大體病理診斷Gleason評(píng)分6分、7分和≥8分者分別為107例（25.4%）、173例（41.1%）和141例（33.5%），病理分期T2期者和T3期者分別為279例（66.3%）和142例（33.7%），pT3期前列腺癌患者中包膜侵犯者和精囊侵犯者分別為133例（31.6%）和40例（9.5%），另外病理診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者11例（2.6%），切緣陽(yáng)性者126例（29.9%）。由表2可見不同年齡分組前列腺癌患者術(shù)后Gleason評(píng)分無(wú)顯著性差異（P=0.658）；但是，高齡前列腺癌患者經(jīng)LRP術(shù)后病理分期偏晚，局部晚期前列腺癌明顯增多（P=0.010），特別是包膜侵犯的發(fā)生率明顯增高（P=0.047）；另外，不同年齡分組前列腺癌患者術(shù)后病理診斷精囊侵犯（P=0.475）、淋巴結(jié)陽(yáng)性（P=0.748）及切緣陽(yáng)性（P=0.648）等未見顯著性差異。

表2 不同年齡分組腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)后組織病理學(xué)特征對(duì)比

三、分析術(shù)后病理分期為局部晚期前列腺癌的危險(xiǎn)因素

應(yīng)用多因素Logistics回歸分析LRP術(shù)后病理分期為局部晚期前列腺癌的危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示患者高齡（≥75歲）（P=0.005）、穿刺前PSA≥20ng/mL（P＜0.001）和穿刺Gleason評(píng)分≥8分（P=0.001）是術(shù)前預(yù)測(cè)LRP術(shù)后病理分期為局部晚期前列腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

表3 病理分期為局部晚期前列腺癌的Logistics多因素分析結(jié)果

討 論

前列腺癌是老年男性最常見的惡性腫瘤之一，隨著我國(guó)老齡化進(jìn)程逐漸加劇，越來(lái)越多的高齡前列腺癌患者被檢出。LRP是治療非轉(zhuǎn)移性前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，目前國(guó)內(nèi)外前列腺癌診療指南雖未對(duì)施行前列腺根治性切除術(shù)的年齡作硬性限制，但是，預(yù)期壽命是決定非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者選擇初始治療的決定因素之一，對(duì)于預(yù)期壽命≥10年的前列腺癌患者建議施行前列腺根治性切除術(shù)[2,3]。雖然目前缺乏針對(duì)高齡前列腺癌患者有效的預(yù)期壽命計(jì)算模型以及國(guó)人在預(yù)期壽命方面的數(shù)據(jù)，但不可否認(rèn)的是部分高齡前列腺癌患者滿足預(yù)期壽命大于10年的要求[5]。

LRP術(shù)后組織病理學(xué)參數(shù)對(duì)于前列腺癌患者的治療方案制定和預(yù)后評(píng)估具有重要意義，其主要因素包括腫瘤的病理分期、Gleason評(píng)分及切緣情況等。根據(jù)前列腺腫瘤的病理分期，可以將非轉(zhuǎn)移性前列腺癌分為局限性前列腺癌（T1-2N0M0）和局部晚期前列腺癌（T3-4N0-1M0），此兩類患者的臨床治療策略和預(yù)后評(píng)價(jià)存在明顯的差異[4]。目前尚無(wú)針對(duì)中國(guó)人群高齡（≥75歲）前列腺癌患者接受腹腔鏡前列腺根治性切除術(shù)后組織病理學(xué)特征的相關(guān)報(bào)道，本研究回顧性分析我科收治的421例經(jīng)穿刺活檢確診前列腺癌并行腹腔鏡前列腺根治性切除術(shù)患者的臨床資料及大體病理資料，擬探討中國(guó)人群高齡前列腺癌患者經(jīng)腹腔鏡前列腺根治性切除術(shù)后的病理特征以及病理分期為局部晚期前列腺癌的危險(xiǎn)因素。

本組病例中，共有高齡前列腺癌患者133例（31.6%），除患者年齡（P＜0.001）以外，兩組患者BMI、穿刺前PSA、穿刺Gleason評(píng)分、穿刺陽(yáng)性百分?jǐn)?shù)及臨床分期等項(xiàng)目對(duì)比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中高齡組穿刺Gleason評(píng)分≥7分者占69.2%，高于對(duì)照組（63.5%），但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從術(shù)后大體病理特征看，兩組前列腺癌患者術(shù)后Gleason評(píng)分同樣無(wú)顯著性差異（P=0.658）；但是，高齡前列腺癌患者LRP術(shù)后病理分期偏晚，局部晚期前列腺癌占42.1%，明顯高于對(duì)照組（P=0.010）；Mandel等[6]報(bào)道高齡（≥75歲）前列腺癌患者不僅術(shù)后病理診斷的局限性前列腺癌較年齡小于75歲者明顯減少（54.2%vs 67.3%，P＜0.001），而且高齡組患者腫瘤惡性程度（Gleason評(píng)分）明顯升高。我們進(jìn)一步將pT3期腫瘤分為包膜侵犯和精囊侵犯進(jìn)行分析可見，高齡前列腺癌患者發(fā)生包膜侵犯的比率明顯增高（P=0.047），這可能是高齡前列腺癌患者術(shù)后病理局部晚期前列腺癌比率增高的重要原因，而兩組間精囊侵犯（P=0.475）和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.748）未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮此情況與病例數(shù)目相對(duì)較少且LRP術(shù)后發(fā)生pT3b和pN1比率較低有關(guān)，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。

在本研究中，多因素分析的結(jié)果為患者高齡（≥75歲）（P=0.005）、穿刺前PSA≥20ng/mL（P＜0.001）和穿刺Gleason評(píng)分≥8分（P=0.001）是術(shù)前預(yù)測(cè)LRP術(shù)后病理分期為局部晚期前列腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Kim等[7]報(bào)道年齡≥70歲、高PSA水平及高Gleason評(píng)分是造成局部晚期前列腺癌的危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果相似。我們考慮高齡患者LRP術(shù)后病理易出現(xiàn)局部晚期前列腺癌的原因?yàn)椋海?）部分高齡患者未常規(guī)進(jìn)行前列腺癌篩查或在70歲以后停止篩查，延誤診斷及治療；（2）雖然本研究中高齡組與對(duì)照組腫瘤Gleason評(píng)分無(wú)顯著性差異，但多篇報(bào)道提示高齡前列腺癌患者腫瘤惡性程度明顯高于年齡相對(duì)輕者且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6,8-10]，腫瘤惡性程度高者易發(fā)生包膜侵犯及精囊侵犯；（3）相對(duì)早期的高齡前列腺癌患者可能因身體原因、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等選擇相對(duì)保守的治療方式（如內(nèi)放療、內(nèi)分泌治療等）[11]，故高齡前列腺癌患者LRP術(shù)后局部晚期者相對(duì)增多。

目前，高齡前列腺癌患者初始治療方式的選擇仍然存在爭(zhēng)議。一方面，高齡前列腺癌患者合并癥較多，圍手術(shù)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[12]，患者接受手術(shù)治療的臨床受益不明確；而另一方面，目前越來(lái)越多的臨床證據(jù)表明前列腺根治性切除術(shù)作為初始治療可使局部晚期及中高分級(jí)前列腺癌患者受益[4,13]。在本研究中，有69.2%的中高分級(jí)（穿刺Gleason評(píng)分≥7分）及24.1%的局部晚期（臨床分期≥T3期）高齡前列腺癌患者接受手術(shù)治療，且LRP術(shù)后存在病理升級(jí)和分期升級(jí)現(xiàn)象[14,15]，術(shù)后大體病理提示本組患者中高分級(jí)前列腺癌占比76.0%，病理分期為T3期者占比42.1%，對(duì)于此類患者若無(wú)明顯合并癥或預(yù)期壽命≥10年，應(yīng)接受LRP并可能從手術(shù)治療中獲益。Mandel等[6]報(bào)道高齡（≥75歲）前列腺癌接受前列腺根治性切除術(shù)后的患者中，術(shù)后大體病理Gleason評(píng)分≥7者達(dá)95.4%。結(jié)合本研究結(jié)果，高齡本身即為腫瘤局部進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，所以針對(duì)高齡前列腺癌患者應(yīng)經(jīng)過充分的臨床評(píng)估，以明確患者是否能夠在外科手術(shù)中獲益。另外，Rice等[16]報(bào)道針對(duì)高齡臨床低危型前列腺癌患者，相比于主動(dòng)監(jiān)測(cè)，前列腺根治性切除術(shù)和外放療亦能改善低危型前列腺癌患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。所以，LRP作為高齡前列腺癌患者的初始治療具有重要意義，高齡并非施行LRP的絕對(duì)禁忌證，但通過對(duì)患者的預(yù)期壽命和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以選擇恰當(dāng)?shù)幕颊呤┬惺中g(shù)非常重要。

本研究的局限性主要有：（1）本研究為回顧性研究，樣本量相對(duì)較??；（2）穿刺病理及大體病理并非同一病理醫(yī)師判讀，結(jié)果可能受閱片者主觀判斷和經(jīng)驗(yàn)影響；（3）尚缺乏遠(yuǎn)期隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)一步評(píng)估高齡前列腺癌患者LRP術(shù)后的腫瘤學(xué)預(yù)后，這也是我們下一步工作的方向。本研究的結(jié)論需要更大樣本量的前瞻性臨床研究證實(shí)。

綜上所述，高齡（≥75歲）前列腺癌患者經(jīng)腹腔鏡前列腺根治性切除術(shù)后病理分期相對(duì)較晚，包膜侵犯發(fā)生率明顯增高，高齡、穿刺前PSA≥20ng/mL和穿刺Gleason評(píng)分≥8分是術(shù)后病理分期為局部晚期前列腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在臨床工作中應(yīng)予以重視。