萬 靜， 杜 煒， 盧 葉， 宋 靜， 趙芳雅， 陳海冰,*

1.上海市第八人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海 2002352.上海市糖尿病研究所，上海市糖尿病重點實驗室，上海市糖尿病臨床醫(yī)學(xué)中心，上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海 200233

2型糖尿病患者的主要死亡原因為大血管病變，而非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)可以預(yù)測心腦血管疾病的發(fā)生[1]，提示2型糖尿病合并NAFLD患者患心腦血管風(fēng)險更高。在2型糖尿病患者中，有約2/3的人合并NAFLD，NAFLD患病率是一般人群的5～9倍[2-3]。然而，有關(guān)2型糖尿病患者發(fā)生NAFLD危險因素的研究較少。

研究[4-8]表明，肥胖尤其是中心性肥胖與脂肪肝和2型糖尿病的發(fā)生顯著相關(guān)。因此，本研究擬評價人體測量指標(biāo)，包括體質(zhì)指數(shù)(body mass index, BMI)、腰圍、腰圍/身高(waist circumference height ratio, WHtR)、腰臀比(waist-to-hip ratio, WHR)等指標(biāo)，預(yù)測2型糖尿病患者發(fā)生NAFLD的情況，同時分析其預(yù)測效力。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2006年1月至2015年12月在上海交通大學(xué)附屬上海第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌科病房反復(fù)住院的535例2型糖尿病患者，均符合2010年美國糖尿病協(xié)會的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中，男性312例、女性223例，年齡24～85歲，平均年齡(60.12±10.27)歲。535例患者第1次入院時均無NAFLD。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并糖尿病酮癥、高血糖高滲綜合征等糖尿病急性并發(fā)癥，甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退，急性肝炎、肝硬化，晚期惡性腫瘤及妊娠。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo) 采集所有受試者的性別、年齡、收縮壓、舒張壓及人體學(xué)測量指標(biāo)等。人體學(xué)測量指標(biāo)包括BMI、腰圍、WHtR、WHR。所有受試者禁食10 h以上，清晨空腹采靜脈血，檢測血常規(guī)，同時采用全自動生化檢測儀(Modular E170,Roche)檢測空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、糖化白蛋白(GA)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、尿酸(UA)等。

1.3 NAFLD的診斷及分組 NAFLD的診斷采用2010年中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》的標(biāo)準(zhǔn)[9]，即肝臟影像學(xué)(腹部超聲)檢查顯示以下3項中的任意2項或2項以上者診斷為脂肪肝：(1)肝臟近場回聲彌漫性增強(明亮肝)，回聲強度高于腎臟；(2)肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；(3)肝臟遠(yuǎn)場回聲逐漸衰減，同時排除病毒性、藥物性、自身免疫性肝炎與每周飲酒量較大(折合乙醇量為男性大于140 g，女性大于70 g)。根據(jù)患者第2次入院時(隨訪終點)患者是否進展為NAFLD，將其分為進展組和非進展組。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料的比較 進展組患者146例，其中男性81例、女性65例，年齡30～82歲，平均年齡(57.51±9.81) 歲；非進展組患者389例，男性231例、女性158例，年齡24～85歲，平均年齡(61.10±10.28)歲。結(jié)果(表1)表明：進展組年齡小于非進展組(P<0.05)；兩組患者性別構(gòu)成、糖尿病病程、血壓等差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 兩組體格參數(shù)及實驗室指標(biāo)比較 結(jié)果(表1)表明：隨訪前，與非進展組相比，進展組BMI、腰圍、WHtR、WHR較大，ALT、AST、UA、TG較高，BUN、Scr、HDL-C較低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。進展組隨訪時間[(3.62±1.79)年]長于非進展組[(3.11±1.81)年，P<0.05]。隨訪結(jié)束時，兩組間上述指標(biāo)差異與隨訪前一致(P<0.05)；隨訪結(jié)束時，進展組FBG、HB、FT3高于非進展組(P<0.05)。

表1 兩組一般資料、體格參數(shù)與實驗室指標(biāo)的比較

BMI:體質(zhì)指數(shù);WHtR: 腰圍/身高; WHR: 腰臀比;HB:血紅蛋白; ALT: 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶; AST: 天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶; BUN:尿素氮; Scr：肌酐; UA: 尿酸; FBG: 空腹血糖; TC: 總膽固醇; TG: 三酰甘油; HDL-C: 高密度脂蛋白膽固醇; LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇; FT3: 三碘甲狀腺原氨酸; FT4: 甲狀腺素; TSH: 促甲狀腺素; HbA1c: 糖化血紅蛋白; GA:糖化白蛋白.*P<0.05與非進展組相比

2.3 二分類logistic回歸分析 校正年齡、ALT、AST、BUN、Scr、UA、TG、HDL-c、HbA1c、隨訪時間后，以NAFLD發(fā)生與否為因變量，BMI、腰圍、WHtR、WHR為自變量，進行二分類logistic回歸分析，結(jié)果(表2)顯示：BMI、腰圍、WHtR、WHR均為2型糖尿病患者發(fā)生NAFLD的獨立危險因素(P=0.000)。

表2 2型糖尿病患者發(fā)生NAFLD多因素分析

BMI:體質(zhì)指數(shù); WHtR: 腰圍/身高; WHR: 腰臀比

2.4 ROC曲線分析 結(jié)果(表3、表4)顯示：BMI、腰圍、WHtR、WHR均對2型糖尿病患者發(fā)生NAFLD有預(yù)測意義(P=0.000)；BMI、腰圍、WHtR、WHR預(yù)測2型糖尿病患者發(fā)生NAFLD的截斷值分別為24.23 kg/m2、93.5 cm、0.57、0.89。兩兩間預(yù)測價值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 人體測量學(xué)指標(biāo)預(yù)測2型糖尿病患者發(fā)生NAFLD的ROC曲線分析

AUC：ROC曲線下面積；BMI:體質(zhì)指數(shù)；WHtR: 腰圍/身高；WHR: 腰臀比

表4 DeLong法分析不同人體測量指標(biāo)診斷2型糖尿病患者發(fā)生NAFLD的AUC差異

AUC：ROC曲線下面積；BMI:體質(zhì)指數(shù)；WHtR: 腰圍/身高；WHR: 腰臀比

3 討 論

本研究顯示，人體測量學(xué)指標(biāo)均可預(yù)測2型糖尿病患者NAFLD的進展。其中，BMI是最常用的人體測量指標(biāo)，但其不能體現(xiàn)體脂的分布情況，而中心型肥胖較外周型肥胖有更高的健康風(fēng)險；此外，BMI也不能區(qū)分是脂肪過多還是肌肉過多[10-14]。腰圍被廣泛用于反映腹型肥胖，與體質(zhì)量和BMI顯著相關(guān)，但不能替代BMI預(yù)測死亡率和健康風(fēng)險[15]。研究表明，腰圍相同但身高不同者患心血管疾病的風(fēng)險不同[13]，且在不同種族、性別、年齡人群中不同[16-17]。WHR也常用來反映腹型肥胖，但在體質(zhì)量減輕人群中應(yīng)用時不夠準(zhǔn)確，如隨著腰圍和臀圍的減小而減小[16,18]。WHtR可用于反映內(nèi)臟脂肪含量，較BMI計算簡便。研究[17-18]表明，WHtR≥0.5提示脂肪含量高，并提示心血管疾病風(fēng)險，且其在不同年齡、性別、種族中一致。

研究[11,16-18]表明，WHtR和腰圍較BMI可更好地預(yù)測糖尿病、高血壓、心血管疾病、代謝綜合征，比值比(OR)值。Son等[13]對2 900例韓國人進行縱向回顧性研究，BMI、WHtR、腰圍與隨訪4年后糖尿病的發(fā)生相關(guān)，是2型糖尿病進展的獨立危險因素。其中，以WHtR的AUC最大，為0.716，截斷值為0.51，靈敏度60.4%、特異度74.2%；腰圍和BMI的AUC分別為0.702、0.7，截斷值分別為86.5(靈敏度60.4%、特異度72.5%)和26.1 kg/m2(靈敏度48.5%、特異度80.6%)。本研究顯示，BMI、腰圍、WHtR和WHR均是預(yù)測2型糖尿病患者NAFLD進展的獨立危險因素(P=0.000)，AUC分別為0.675、0.677、0.664、0.642，截斷值分別為24.23 kg/m2(靈敏度77%、特異度46%)、93.50 cm(靈敏度52%、特異度26%)、0.57(靈敏度47%、特異度22%)、0.89(靈敏度79%、特異度55%)，且兩兩差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究截斷值與Son等[13]的研究結(jié)果相比，BMI較低而腰圍和WHtR較高，可能與疾病進展不同有關(guān)。2型糖尿病和脂肪肝均與腹型肥胖明顯相關(guān)，故與腰圍相關(guān)的指標(biāo)可能對2型糖尿病發(fā)生NAFLD的影響更大。此外，本研究顯示，雖然腰圍預(yù)測2型糖尿病發(fā)生NAFLD的AUC最大，但與BMI、WHR和WHtR差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這幾項指標(biāo)截斷值、靈敏度、特異度均不高可能與樣本量小和隨訪時間短有關(guān)。

最近的ADVANCE-ON研究[19]納入11 125例2型糖尿病患者，分析了WHtR、BMI、腰圍和WHR預(yù)測2型糖尿病患者心血管疾病發(fā)生的作用，結(jié)果表明，WHtR的預(yù)測作用可能輕微優(yōu)于BMI和WHR，且WHtR以0.55為截斷值可較好地預(yù)測主要心血管事件。盡管研究的終點事件不盡相同，但是本研究顯示W(wǎng)HtR預(yù)測2型糖尿病發(fā)生NAFLD的截斷值為0.57，與ADVANCE-ON研究結(jié)果相近。WHtR預(yù)測2型糖尿病發(fā)生NAFLD尚需進一步研究。

盡管本研究中兩組糖尿病病程和HbA1c水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且進行相關(guān)分析時校正了HbA1c，但仍不能排除糖尿病本身對NAFLD發(fā)生的影響。此外，本研究樣本相對較少、隨訪時間相對較短(平均3.26年)，且這些患者的治療手段不均一，不能代表所有糖尿病人群。